Badanie NOTOS – przełom w terapii astmy z wykorzystaniem budezonid/formoterol

Czy NOTOS zmienia podejście do terapii astmy?

Badanie NOTOS, pierwsze tego typu w Grecji, dostarcza istotnych dowodów na skuteczność kombinacji budezonid/formoterol (BUD/FOR) podawanej przez inhalator Elpenhaler^® w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. W badaniu wzięło udział ponad 1100 pacjentów z astmą, którzy byli obserwowani przez 6 miesięcy w 100 ośrodkach na terenie całego kraju.

Astma dotyka ponad 300 milionów ludzi na świecie i stanowi istotne obciążenie zdrowotne oraz ekonomiczne. W Grecji, według badań przeprowadzonych przez Hellenic Thoracic Society, choruje na nią około 9% populacji, z 16 nowymi przypadkami na tysiąc mieszkańców. Pomimo dostępności skutecznych terapii, kontrola astmy pozostaje często niezadowalająca z powodu słabej adherencji pacjentów, nieodpowiedniej techniki inhalacyjnej czy niedostosowania leczenia, co prowadzi do pogorszenia jakości życia i zwiększonego wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej.

W ostatnich latach nastąpiła fundamentalna zmiana w podejściu do leczenia astmy. Raport GINA z 2019 roku wprowadził przełomową zmianę, wykluczając stosowanie krótko działających β2-mimetyków (SABA) jako jedynej terapii, nawet w łagodnej postaci choroby. “Astma u dorosłych i młodzieży nie powinna być leczona wyłącznie za pomocą SABA, nawet w łagodnej postaci choroby” – podkreślają wytyczne GINA, opierając się na dowodach wskazujących na ryzyko związane z terapią wyłącznie SABA oraz korzyści płynące ze stosowania wziewnych kortykosteroidów.

Farmakologiczne leczenie astmy składa się z codziennie stosowanych leków kontrolujących, w tym wziewnych kortykosteroidów (ICS), z lub bez długo działających β2-agonistów (LABA), oraz leków doraźnych zawierających szybko działające leki rozszerzające oskrzela, w tym ICS/formoterol w niskiej dawce lub krótko działające β2-agoniści (SABA). Schematy zawierające ICS/formoterol służą zarówno jako lek kontrolujący, jak i doraźny, a także jako doraźny lek przeciwzapalny w łagodniejszej astmie, zgodnie z zaleceniami GINA 2019/2020.

Jak zaprojektowano badanie NOTOS?

Badanie NOTOS miało na celu ocenę skuteczności kombinacji BUD/FOR podawanej przez inhalator Elpenhaler^®, stosowanej jako leczenie podtrzymujące i/lub doraźne u pacjentów z astmą w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Oceniano kontrolę astmy, jakość życia, funkcję płuc oraz częstość występowania ciężkich zaostrzeń i konieczność stosowania leczenia ratunkowego.

Badanie NOTOS (EvaluationN of Fixed Dose budesOnide/formoterol via Elpenhaler in asThma patients according to Standard clinical practice) to wieloośrodkowe, prospektywne badanie obserwacyjne (NCT04835961) przeprowadzone u dorosłych z astmą, włączonych i obserwowanych w 100 ośrodkach (6 szpitali/instytucji i 94 prywatne praktyki) w całej Grecji. Pacjenci byli leczeni zgodnie z rutynową opieką kliniczną, a dane zbierano podczas 3 wizyt: V0 (wyjściowa), V1 (po 3 miesiącach ± 2 tygodnie) i V2 (po 6 miesiącach ± 2 tygodnie).

Do badania włączono różnorodną populację pacjentów – 60,6% stanowiły kobiety, średnia wieku wynosiła 50,4 lat, a wskaźnik BMI 28,2 kg/m². Co najmniej 6 na 10 pacjentów było niepalących. Co istotne, prawie 40% pacjentów nie było wcześniej leczonych, podczas gdy 60,3% otrzymywało wcześniej co najmniej jedno leczenie astmy (ICS, ICS/SABA, ICS/LABA, ± antagoniści receptora leukotrienowego-LTRA), a 37,7% było na leczeniu podtrzymującym astmy. Ogółem 43,3% pacjentów otrzymywało leczenie “w razie potrzeby”, albo SABA, albo ICS/formoterol w niskiej dawce, z czego 22,6% miało tylko leczenie na żądanie.

Pacjenci zostali podzieleni na trzy główne grupy według leczenia kontrolującego astmę na początku badania: A (stosujący doraźnie BUD/FOR w niskiej dawce), B (leczenie podtrzymujące BUD/FOR 200/6 μg) i C (leczenie podtrzymujące BUD/FOR 400/12 μg). Grupy B i C zostały dodatkowo podzielone na podgrupy według stosowanego leczenia doraźnego/ratunkowego: bez leku doraźnego (B1, C1), BUD/FOR w niskiej dawce (grupy B2, C2) lub SABA (B3, C3).

Jakie wyniki przyniosło badanie?

Wyniki badania wykazały znaczącą poprawę kontroli astmy mierzonej za pomocą kwestionariusza ACQ-6. Średni wynik w całej kohorcie zmniejszył się z 2,16 na początku badania do 0,62 po 6 miesiącach leczenia, co oznacza redukcję o 1,55 punktu (p<0,001). Warto podkreślić, że zmiana przekroczyła minimalną klinicznie istotną różnicę (MCID) wynoszącą 0,5 punktu. “Poprawa kontroli astmy była widoczna już po 3 miesiącach i jeszcze wyraźniejsza po 6 miesiącach, niezależnie od dawki leczenia podtrzymującego czy stosowania leczenia ratunkowego” – zaznaczają autorzy badania.

Znaczące poprawy w ACQ-6 zaobserwowano również we wszystkich grupach (A, B, C) po 3 i 6 miesiącach u 1008 pacjentów na stałym leczeniu, przy czym średnia różnica przekraczała MCID wynoszącą 0,5 punktu. Większą poprawę zaobserwowano u pacjentów z grupy C, którzy otrzymywali leczenie podtrzymujące wysoką dawką BUD/FOR 400/12 μg. Średnia zmiana (Δ) (95% CI) w wyniku ACQ-6 od wartości wyjściowej po 3 miesiącach wynosiła −0,96 (−1,13, −0,79) punktu w grupie A, −1,09 (−1,17, −1,02) w grupie B i −1,24 (−1,32, −1,17) w grupie C, i uległa dalszej poprawie po 6 miesiącach −0,98 (−1,19, −0,77) punktu w grupie A, −1,36 (−1,44, −1,27) w grupie B i −1,65 (−1,73, −1,56) w grupie C (p<0,001 dla wszystkich porównań).

Zaobserwowano również istotną poprawę funkcji płuc. Natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (FEV₁) wzrosła średnio o 0,35 L po 6 miesiącach leczenia. Poprawa funkcji płuc oceniana na podstawie FEV₁ była obserwowana we wszystkich grupach (A, B, C) po 3 i 6 miesiącach. Największą poprawę zanotowano w podgrupie pacjentów stosujących wyższą dawkę BUD/FOR jako leczenie podtrzymujące wraz z BUD/FOR jako lekiem ratunkowym (podgrupa C2), gdzie średni wzrost FEV₁ wyniósł 0,58 L.

Zaobserwowano również niewielki wzrost FVC w całej kohorcie między wizytami. W szczególności, w V0 FVC wynosiło 3,26 (1,14) L, a w V2 3,43 (1,13) L, ze średnią zmianą (95% CI) między V2-V0 wynoszącą 0,24 (0,20, 0,28) L. Najmniejszy wzrost między V2-V0 zaobserwowano w grupie A. Zaobserwowano również niewielki wzrost FEV₁/FVC między wizytami w całej kohorcie: V0 0,76 (0,11) i V2 0,79 (0,09), ze średnią zmianą (95% CI) między V2-V0 wynoszącą 0,04 (0,03, 0,05).

Czy poprawa jakości życia wpływa na adherencję pacjentów?

Jakość życia pacjentów, oceniana za pomocą kwestionariusza MiniAQLQ, również uległa znaczącej poprawie. Średni wynik wzrósł z 4,54 na początku badania do 6,29 po 6 miesiącach, co oznacza poprawę o 1,76 punktu, znacznie przekraczającą MCID wynoszącą 0,5 punktu. Znaczącą poprawę w MiniAQLQ zaobserwowano we wszystkich podgrupach, u 1008 pacjentów na stałym leczeniu, niezależnie od leczenia podtrzymującego BUD/FOR 200/6, 400/12 μg lub leczenia BUD/FOR 200/6 μg “w razie potrzeby”. Czy poprawa jakości życia może mieć wpływ na długoterminową adherencję pacjentów do terapii? To pytanie warte rozważenia w kontekście planowania długofalowej strategii leczenia.

Średnie (95% CI) zmiany od wartości wyjściowej w MiniAQLQ we wszystkich podgrupach według stosowania terapii ratunkowej były również znaczące po 3 miesiącach i po 6 miesiącach (p<0,001 dla wszystkich porównań). Ponad 8 na 10 pacjentów miało rozpoznaną co najmniej jedną chorobę współistniejącą. Pacjenci z chorobami współistniejącymi mieli gorszą jakość życia w V0: średni (SD) MiniAQLQ 4,43 (1,16) i wykazali większą poprawę w V2 [średnia zmiana (95% CI) V2-V0: 1,82 (1,73, 1,92)], w porównaniu do pacjentów bez chorób współistniejących.

Częstość stosowania leków ratunkowych znacząco zmniejszyła się w trakcie badania. Średnia liczba inhalacji “w razie potrzeby” spadła z 9,29 dla Elpenhalera i 13,62 dla SABA w pierwszym miesiącu do odpowiednio 3,64 i 2,13 w szóstym miesiącu. Potwierdza to skuteczność leczenia podtrzymującego w zapobieganiu objawom astmy.

Częstość występowania ciężkich zaostrzeń była niska – po 3 miesiącach tylko 1,21% pacjentów doświadczyło co najmniej jednego zaostrzenia, a po 6 miesiącach 1,73%. W całym badaniu odnotowano tylko jedną hospitalizację. Większość pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie, należała do grupy C (liczba zaostrzeń odnotowanych w grupach podczas wizyt V1; A: 0, B:4, C:8, V2; A:1, B:3, C:12). Nie zgłoszono poważnych działań niepożądanych związanych z leczeniem, co potwierdza akceptowalny profil bezpieczeństwa kombinacji BUD/FOR. Tylko jeden pacjent skarżył się na skurcze nóg.

Czy BUD/FOR otwiera nowe perspektywy w terapii astmy?

Badanie NOTOS dostarcza cennych informacji na temat stosowania BUD/FOR w inhalatorze Elpenhaler nie tylko jako leczenia podtrzymującego, ale również jako terapii podtrzymującej i doraźnej (MART). Jest to zgodne z aktualnymi zaleceniami GINA, które od 2019 roku promują strategię MART jako preferowaną opcję terapeutyczną. “Nasze wyniki potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji BUD/FOR jako przeciwzapalnego leku doraźnego (AIR) oraz jako terapii podtrzymującej i doraźnej (MART) w warunkach rzeczywistych, co dodatkowo wspiera wyniki wcześniejszych randomizowanych badań klinicznych i istniejących zaleceń” – podkreślają badacze.

Badanie NOTOS rozwija wcześniej dostępne dowody z badań dotyczących rzeczywistej skuteczności BUD/FOR podawanego przez Elpenhaler^®, przepisywanego tylko jako leczenie podtrzymujące przez pulmonologów lub lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Poprawa kontroli astmy, jakości życia i FEV₁ w naszym badaniu dodatkowo potwierdza wcześniej raportowane dane dotyczące klinicznej skuteczności FDC BUD/FOR u pacjentów z astmą w badaniu rzeczywistym BOREAS. To badanie wykazało, że po sześciu miesiącach leczenia kombinacją o stałej dawce BUD/FOR (obie dawki) przez Elpenhaler jako leczenie podtrzymujące, kontrola astmy i jakość życia pacjentów z astmą uległy znacznej poprawie.

Inhalator Elpenhaler^® wykazał się równoważną depozycją płucną w porównaniu do tej samej formulacji podawanej przez urządzenie Turbuhaler^® w badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z astmą. Wcześniejsze badania wykazały wysoki poziom satysfakcji pacjentów z używania Elpenhalera, co przyczynia się do zwiększonej adherencji i przestrzegania zaleceń terapeutycznych, a tym samym do lepszych wyników leczenia i zmniejszonego wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej.

W dwóch porównawczych greckich badaniach różnych inhalatorów, satysfakcja uczestników z używania Elpenhalera była znacząco wyższa w porównaniu do innych urządzeń, podczas gdy badanie 755 pacjentów z astmą i POChP wykazało, że Elpenhaler prezentował niższe wskaźniki błędów krytycznych wpływających na dostarczanie leku do płuc w porównaniu z urządzeniami Diskus^® i Turbuhaler^®. Nasze dane dodatkowo wspierają stosowanie BUD/FOR w inhalatorze Elpenhaler jako przeciwzapalnego leku doraźnego w łagodnej astmie i w kontekście strategii MART jako opcji leczenia w astmie umiarkowanej do ciężkiej w warunkach rzeczywistych.

Jakie wnioski płyną z analizy podgrup i strategii MART?

Interesującym aspektem badania NOTOS jest analiza podgrup pacjentów w zależności od dawki leku kontrolującego i rodzaju stosowanego leczenia doraźnego. Poprawa kontroli astmy i jakości życia była konsekwentna we wszystkich podgrupach, choć bardziej wyraźna w podgrupie stosującej BUD/FOR 400/12 μg, co wskazuje na skuteczność kombinacji o wyższej dawce w bardziej zaawansowanych etapach leczenia. Czy powinno to skłonić lekarzy do rozważenia wyższych dawek BUD/FOR u pacjentów z bardziej nasiloną astmą?

Znaczące poprawy zaobserwowano zarówno u pacjentów stosujących BUD/FOR, jak i SABA jako lek doraźny, z niewielką tendencją do wyższej skuteczności techniki MART, szczególnie w grupie stosującej BUD/FOR w wysokiej dawce jako leczenie podtrzymujące. “Kontrola astmy i jakość życia uległy dalszej poprawie między 3 a 6 miesiącem leczenia, podczas gdy potrzeba stosowania terapii ratunkowej znacząco zmniejszyła się w trakcie badania, co potwierdza skuteczność kombinacji ICS/formoterol jako leku kontrolującego” – zauważają autorzy.

Badanie NOTOS potwierdza zmianę paradygmatu w leczeniu astmy, zgodnie z zaleceniami GINA od 2019 roku. Wyeliminowanie stosowania SABA jako jedynego leku w łagodnej astmie opiera się na dowodach, że nawet ci pacjenci są narażeni na poważne zdarzenia niepożądane, a regularne stosowanie SABA było związane z poważnymi powikłaniami. “Wyższe zużycie SABA wiązało się z wyższym ryzykiem ciężkich zaostrzeń i znacznie wyższym ryzykiem zgonu” – przypominają badacze. Wziewne kortykosteroidy zmniejszają ryzyko zgonów z powodu astmy, hospitalizacji i zaostrzeń wymagających doustnych kortykosteroidów, ale adherencja jest słaba, szczególnie u pacjentów z łagodnymi lub rzadkimi objawami.

Badania SYGMA 1 i 2 wykazały, że BUD/FOR stosowany doraźnie był lepszy niż SABA pod względem dni z kontrolowaną astmą i nie gorszy od niskiej dawki ICS w zapobieganiu zaostrzeniom. Badanie NOTOS dodatkowo potwierdza te wyniki w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej, co jest niezwykle cenne dla lekarzy podejmujących codzienne decyzje terapeutyczne.

Jak oceniono projekt badania i jakie były ograniczenia?

Siłą badania NOTOS jest jego projekt oparty na rzeczywistej praktyce klinicznej, obejmujący szeroką gamę pacjentów z różnymi charakterystykami i chorobami współistniejącymi, w przeciwieństwie do koniecznych ograniczeń randomizowanych badań klinicznych. Jest to szczególnie ważne w przypadku astmy, choroby o znacznej zmienności. Ponadto, udało nam się osiągnąć dużą wielkość próby ze znaczną heterogenicznością w dostępie do zasobów opieki zdrowotnej, składającą się z pacjentów rekrutowanych w warunkach szpitalnych i w praktyce prywatnej, o różnym nasileniu choroby.

Inną mocną stroną badania jest niska liczba pacjentów, którzy zostali wykluczeni (n=7) lub przerwali leczenie (n=10), co prawdopodobnie wynika z faktu, że wszyscy pacjenci byli włączeni i obserwowani przez swoich lekarzy prowadzących w warunkach rzeczywistych. Analiza podgrup populacji z niezmiennym leczeniem przez cały czas trwania badania stanowi dodatkową siłę, ponieważ dostarczyła bardziej solidnych wyników w każdej kategorii.

Badanie NOTOS ma również pewne ograniczenia, które należy wziąć pod uwagę przy interpretacji wyników. Obserwacyjny, otwarty projekt badania nie może wykluczyć potencjalnego błędu selekcji, choć włączenie dużej populacji ponad 1000 pacjentów w różnych warunkach mogło częściowo zrekompensować ten problem. Ponadto, nie byliśmy w stanie ocenić potencjalnej wyższości ICS/formoterol w zapobieganiu zaostrzeniom w porównaniu do SABA ze względu na małą liczbę zaostrzeń w naszym badaniu. Wreszcie, brak ramion placebo i otwarty projekt nie mogą wykluczyć możliwego efektu Hawthorne’a, ale poprawy zarówno w subiektywnych (ACQ-6, MiniAQLQ), jak i obiektywnych miarach (funkcja płuc) stanowią dodatkowy czynnik potwierdzający skuteczność ICS/formoterol podawanego przez Elpenhaler jako opcji kontrolującej i/lub doraźnej.

Podsumowując, badanie NOTOS dostarcza cennych dowodów na skuteczność kombinacji BUD/FOR podawanej przez inhalator Elpenhaler w poprawie kontroli astmy, funkcji płuc i jakości życia pacjentów w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Wyniki te wspierają aktualne zalecenia dotyczące stosowania ICS/formoterol jako leku kontrolującego i doraźnego w leczeniu astmy, co może pomóc lekarzom w optymalizacji terapii dla swoich pacjentów.

Podsumowanie

Badanie NOTOS, przeprowadzone w Grecji na grupie ponad 1100 pacjentów z astmą, wykazało wysoką skuteczność kombinacji budezonid/formoterol (BUD/FOR) podawanej przez inhalator Elpenhaler. W trakcie 6-miesięcznej obserwacji zanotowano znaczącą poprawę kontroli astmy mierzonej kwestionariuszem ACQ-6, gdzie średni wynik zmniejszył się z 2,16 do 0,62. Zaobserwowano również istotną poprawę funkcji płuc, z wzrostem FEV₁ średnio o 0,35 L, oraz jakości życia pacjentów mierzonej kwestionariuszem MiniAQLQ, gdzie wynik wzrósł z 4,54 do 6,29. Częstość stosowania leków ratunkowych znacząco spadła, a liczba ciężkich zaostrzeń była niska. Badanie potwierdza skuteczność strategii MART (terapia podtrzymująca i doraźna) oraz wspiera aktualne zalecenia GINA wykluczające stosowanie SABA jako jedynej terapii. Wyniki te mają szczególne znaczenie, gdyż pochodzą z rzeczywistej praktyki klinicznej i obejmują zróżnicowaną populację pacjentów.