Budesonid bezpieczny dla kości w długotrwałym leczeniu IBD – przełomowe badanie

Czy budesonid jest terapią przyjazną dla kości u pacjentów z IBD?

Długotrwałe stosowanie budesonidu u pacjentów z IBD nie wpływa negatywnie na gęstość mineralną kości

Pacjenci z nieswoistymi zapaleniami jelit (IBD) często wymagają długotrwałej terapii kortykosteroidami, jednak ich przewlekłe stosowanie wiąże się z licznymi działaniami niepożądanymi, w tym osteoporozą. Budesonid, syntetyczny kortykosteroid, wyróżnia się wysoką aktywnością miejscową w jelicie przy jednocześnie niskiej biodostępności systemowej. Dzieje się tak dzięki intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia (>90%) przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie, głównie CYP3A4 i CYP3A5. Tylko około 11% budesonidu przedostaje się do krwiobiegu, co tłumaczy niską częstość występowania działań niepożądanych.

U pacjentów z IBD obserwuje się wyższą częstość występowania obniżonej gęstości mineralnej kości (BMD) w porównaniu z populacją ogólną. Różne badania wskazują, że częstość występowania osteopenii i osteoporozy u osób z IBD waha się od 22% do 77%. Osteoporoza w IBD może wynikać z aktywności osteoklastów napędzanej stanem zapalnym, a także z takich czynników jak zaburzenia wchłaniania, niedobór witaminy D, stosowanie kortykosteroidów, palenie tytoniu, niski BMI i zmiany hormonalne.

Jaka była metodologia badania wpływu budesonidu na BMD?

Chociaż konwencjonalne kortykosteroidy systemowe są nadal powszechnie stosowane w celu wywołania remisji klinicznej zarówno w chorobie Leśniowskiego-Crohna (CD), jak i we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (UC), ich długotrwałe stosowanie jest zwykle ograniczone przez działania niepożądane. Mimo że budesonid działa głównie miejscowo, może powodować systemowe działania niepożądane, takie jak cechy cushingoidalne, hipokaliemia, objawy psychiatryczne, zaburzenia widzenia, kołatanie serca, dyspepsja, wysypki skórne, kurcze mięśni i nieregularne miesiączkowanie.

Naukowcy postanowili zbadać wpływ długotrwałego stosowania doustnego budesonidu na BMD u pacjentów z IBD, włączając do badania osoby przyjmujące budesonid przez co najmniej dwa lata. Aby zminimalizować błędy związane z utratą masy kostnej niezależnie od stosowanego leku, jako grupę kontrolną wybrano taką samą liczbę pacjentów z IBD, którzy nigdy nie stosowali budesonidu.

Retrospektywnie przeanalizowano dokumentację medyczną dorosłych pacjentów leczonych w latach 2013–2023 w poradni IBD. Do grupy budesonidu włączono pacjentów, którzy przyjmowali budesonid przez co najmniej 24 miesiące i mieli ocenioną gęstość mineralną kości za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DEXA) zarówno na początku leczenia, jak i podczas obserwacji. Grupę kontrolną dobrano w stosunku 1:1 z pacjentów bez historii stosowania budesonidu, dopasowując pod względem płci, wieku, typu IBD, czasu trwania choroby, historii resekcji jelita, jednocześnie stosowanych leków i chorób współistniejących.

Pacjentów oceniano pod kątem potencjalnych przyczyn osteoporozy wtórnej, w tym stosowania leków, spożywania alkoholu i używania tytoniu. U kobiet dokumentowano status menopauzalny, historię całkowitego wycięcia macicy z obustronnym usunięciem jajników i jajowodów oraz terapię hormonalną. Rejestrowano również dawkę skumulowaną i czas trwania stosowania kortykosteroidów systemowych. Odnotowywano także działania niepożądane, takie jak nowo zdiagnozowana cukrzyca, cechy cushingoidalne czy osłabienie mięśni.

Chorobę metaboliczną kości definiowano zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Status BMD klasyfikowano jako normalny, osteopenia lub osteoporoza. Osteopenię definiowano jako T-score między -1,0 a -2,5 odchylenia standardowego, natomiast osteoporozę jako T-score poniżej -2,5 SD lub występowanie złamań niskoenergetycznych. Ze względu na znaczny odsetek pacjentów poniżej 50 roku życia, oceniano również Z-scores.

W grupie leczonej budesonidem średni czas stosowania leku wynosił 46,1 ± 15,4 miesiąca (zakres: 25–94 miesiące), przy średniej skumulowanej dawce 8,4 ± 2,7 g (zakres: 4,7–17,1 g). Łącznie 85% pacjentów stanowiły kobiety, a 86% miało rozpoznaną chorobę Leśniowskiego-Crohna. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupą budesonidu a grupą kontrolną pod względem wieku, płci czy typu IBD. Średni czas trwania choroby w grupie budesonidu wynosił 8,8 ± 4,5 lat, co było porównywalne z grupą kontrolną.

Resekcja jelita związana z IBD była obecna u 50% pacjentów w grupie budesonidu i 38% w grupie kontrolnej, bez statystycznie istotnych różnic między grupami. Wszyscy pacjenci z UC w grupie budesonidu (n = 6) przeszli całkowitą kolektomię z zespoleniem jelita krętego z odbytem (IPAA), w porównaniu do czterech pacjentów (66,6%) w grupie kontrolnej.

Prawie połowa pacjentów (46%) zarówno w grupie budesonidu, jak i w grupie kontrolnej była aktywnymi palaczami. Terapię anty-TNF (przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów) stosowało jednocześnie 50% pacjentów w grupie budesonidu i 53,8% w grupie kontrolnej (p = 0,57). Czas trwania stosowania anty-TNF był podobny w obu grupach.

Jakie zmiany BMD odnotowano podczas terapii?

“Nasze badanie, obejmujące pacjentów otrzymujących budesonid przez średnio cztery lata, wskazuje na brak negatywnego wpływu długotrwałego stosowania tego leku na gęstość mineralną kości” – piszą autorzy badania.

W grupie leczonej budesonidem początkowa średnia BMD kości udowej wynosiła 0,794 g/cm², a początkowa średnia BMD kręgosłupa lędźwiowego (L1-L4) wynosiła 0,933 g/cm². Na koniec leczenia średnia BMD kości udowej wynosiła 0,801 g/cm², a średnia BMD kręgosłupa lędźwiowego (L1-L4) wzrosła do 1,012 g/cm². W grupie kontrolnej początkowa średnia BMD kości udowej wynosiła 0,827 g/cm², a początkowa średnia BMD kręgosłupa lędźwiowego (L1-L4) wynosiła 0,938 g/cm². Przy ostatecznej ocenie średnia BMD kości udowej zmniejszyła się do 0,777 g/cm², podczas gdy średnia BMD kręgosłupa lędźwiowego (L1-L4) wynosiła 0,927 g/cm².

Porównując zmiany BMD między grupą budesonidu a grupą kontrolną, nie zaobserwowano istotnej zmiany BMD kości udowej w grupie budesonidu, natomiast w grupie kontrolnej odnotowano znaczący spadek (p = 0,019). Dodatkowo w grupie budesonidu wykazano istotną poprawę średniej BMD, T-scores i Z-scores kręgosłupa lędźwiowego (L1-L4). Oceniając ilościowe zmiany delta w BMD kości udowej i lędźwiowej (L1-L4), T-scores i Z-scores między dwiema grupami, stwierdzono istotne różnice w BMD kości udowej (p = 0,013), BMD kręgosłupa lędźwiowego (p = 0,002) i T-scores kręgosłupa lędźwiowego (p = 0,005), wszystkie na korzyść grupy budesonidu.

Początkowe skany DEXA ujawniły osteoporozę u sześciu pacjentów z każdej grupy. Wszyscy ci pacjenci rozpoczęli terapię bisfosfonianami przed rozpoczęciem leczenia budesonidem i kontynuowali ją podczas obserwacji. We wszystkich 12 przypadkach (6 w grupie budesonidu i 6 w grupie kontrolnej) osteoporoza była zlokalizowana w kręgosłupie lędźwiowym. Częstość osteopenii i osteoporozy była podobna w grupie leczonej budesonidem na początku i na końcu okresu leczenia zarówno dla kości udowej, jak i kręgosłupa lędźwiowego. Grupa kontrolna wskazywała na stosunkowo wyższą liczbę przypadków osteopenii i osteoporozy przy ostatecznej ocenie stanu kości w porównaniu do stanu wyjściowego zarówno dla kości udowej, jak i kręgosłupa lędźwiowego, chociaż różnica ta nie była istotna statystycznie.

W okresie badania nie zaobserwowano złamań w żadnej z grup. Jeden pacjent w grupie budesonidu miał historię złamania przed rozpoczęciem leczenia, związanego z izolowaną osteoporozą lędźwiową i pourazowym złamaniem prawej kości strzałkowej.

Czy budesonid to bezpieczniejsza alternatywa w długoterminowym leczeniu?

Czy zatem budesonid może być bezpieczniejszą alternatywą dla konwencjonalnych kortykosteroidów u pacjentów z IBD wymagających długotrwałego leczenia? Badanie sugeruje, że tak – nawet przy średnim czasie leczenia wynoszącym 46 miesięcy, budesonid wydaje się być bezpieczny dla zdrowia kości. Co więcej, żaden z pacjentów leczonych długotrwale budesonidem nie doświadczył działań niepożądanych związanych z kortykosteroidami, prawdopodobnie dzięki niskiej biodostępności systemowej leku.

Autorzy podkreślają, że długotrwałe stosowanie doustnego budesonidu w leczeniu IBD jest rzadkie w rutynowej praktyce klinicznej, głównie ze względu na dostępność skuteczniejszych opcji terapeutycznych, takich jak terapie biologiczne. W rezultacie dane dotyczące bezpieczeństwa i wpływu stosowania doustnego budesonidu przez ponad rok u pacjentów z IBD pozostają ograniczone.

Większość dostępnych danych na temat długoterminowych działań niepożądanych budesonidu pochodzi z badań pacjentów z zapaleniem mikroskopowym jelita grubego (MC), gdzie lek ten jest zwykle stosowany w postaci MMX (Multi-Matrix). W badanej kohorcie wszyscy pacjenci otrzymujący budesonid mieli albo postać krętniczo-okrężniczą choroby Leśniowskiego-Crohna, albo historię wrzodziejącego zapalenia jelita grubego bez pozostałej ciągłości okrężnicy.

Czy skumulowana dawka budesonidu wpływa na ryzyko złamań?

Jednym z kluczowych czynników ryzyka utraty masy kostnej jest utrzymujący się aktywny stan zapalny. Jeśli stan zapalny jest skutecznie tłumiony, można zapobiec utracie masy kostnej. W omawianym badaniu wszystkie parametry związane ze stanem zapalnym, w tym CRP, hemoglobina i albumina, były równomiernie rozłożone między grupami. Oba zespoły wykazały znaczące zmniejszenie poziomu CRP w wyniku leczenia, co sugeruje, że ryzyko osteoporozy pozostaje niskie, gdy aktywność choroby jest skutecznie kontrolowana.

W przekrojowym badaniu kliniczno-kontrolnym oceniającym ryzyko osteoporozy u pacjentów z MC, około 30% uczestników było na ciągłej terapii budesonidem, podczas gdy 60% stosowało go okresowo. Częstość występowania osteoporozy w grupie MC nie różniła się istotnie od grupy kontrolnej (14% vs 8%, p = 0,06). Co ciekawe, badanie wykazało ujemną korelację między skumulowaną dawką budesonidu a masą kostną, a wszyscy pacjenci, którzy otrzymali skumulowaną dawkę 2,5 g, wykazywali osteopenię.

Jakie wnioski praktyczne dla klinicysty płyną z badania?

Jakie praktyczne wnioski płyną z tego badania dla lekarzy? “Czy możemy bezpiecznie rozważyć długoterminowe stosowanie budesonidu u wybranych pacjentów z IBD? Czy powinniśmy zmienić nasze podejście do monitorowania BMD u pacjentów otrzymujących budesonid w porównaniu z tymi na konwencjonalnych kortykosteroidach?”

Autorzy badania zalecają monitorowanie stężenia witaminy D, wapnia i PTH w czasie skanowania DEXA oraz co najmniej raz w roku podczas obserwacji. Monitorowanie BMD było kluczowym elementem ich praktyki klinicznej, z corocznymi lub dwuletnimi skanami DEXA, wraz z częstszą oceną poziomów witaminy D i PTH.

Korzystne wyniki obserwowane w badaniu mogą wynikać z konsekwentnego monitorowania BMD i poziomu witaminy D, wraz z odpowiednią suplementacją wapnia i witaminy D – praktyk, które mogą być pomijane u pacjentów nieotrzymujących budesonidu lub innych kortykosteroidów systemowych w rutynowej opiece klinicznej. Jednak brak znaczącej różnicy w częstości suplementacji między grupami sugeruje, że może to nie w pełni wyjaśniać uzyskane wyniki.

Chociaż budesonid wydaje się mieć mniej szkodliwy wpływ na BMD w porównaniu z tradycyjnymi kortykosteroidami, nie powinno to zmniejszać klinicznej ostrożności. Gdy budesonid jest wskazany, należy preferować najniższą skuteczną dawkę.

Jakie ograniczenia ma to badanie?

Mała wielkość próby (n = 52 na grupę) powinna być uznana za ograniczenie badania, szczególnie pod względem dokładnej oceny częstości występowania osteoporozy i osteopenii, a także potencjalnego ryzyka bezobjawowych, cichych złamań. Ze względu na retrospektywny charakter badania, potencjalne działania niepożądane mogły być identyfikowane tylko z dokumentacji pacjenta, w której nie wykryto żadnych istotnych długoterminowych zdarzeń. Ponieważ doustny budesonid jest zwykle zalecany przez mniej niż rok w leczeniu IBD, a wczesne działania niepożądane częściej prowadzą do przerwania leczenia, takie przypadki mogły zostać wykluczone z długoterminowej kohorty. Innym ograniczeniem jest niemożność wykrycia bezobjawowych złamań osteoporotycznych, ponieważ rutynowe obrazowanie nie jest wykonywane u pacjentów bez objawów.

Podsumowując, długotrwałe stosowanie doustnego budesonidu nie wydaje się mieć negatywnego wpływu na BMD lub status BMD (osteoporoza/osteopenia) u pacjentów z IBD, nawet przy czasie leczenia przekraczającym cztery lata. Ponadto nie zidentyfikowano wcześniej nierozpoznanych lub istotnych działań niepożądanych związanych z przedłużonym stosowaniem budesonidu w okresie obserwacji. Nieoczekiwana, ale nieznacznie i istotnie lepsza kondycja BMD przy stosowaniu budesonidu nadal wymaga rozważenia i potwierdzenia w przyszłych badaniach.

Mimo ograniczeń, wyniki tego retrospektywnego badania porównawczego wraz z długoterminowymi danymi z obserwacji są obiecujące. U wybranych pacjentów z wczesną odpowiedzią kliniczną i brakiem krótkoterminowych działań niepożądanych można rozważyć długotrwałe stosowanie doustnego budesonidu. Jednak obserwacyjny charakter badania, ograniczona wielkość próby i potencjalne czynniki zakłócające wymagają ostrożnej interpretacji. Konieczne są dalsze prospektywne, wieloośrodkowe badania w celu potwierdzenia długoterminowego profilu bezpieczeństwa budesonidu dla kości u pacjentów z IBD.

Podsumowanie

Badanie wykazało, że długotrwałe stosowanie budesonidu u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit (IBD) nie wpływa negatywnie na gęstość mineralną kości (BMD), nawet przy terapii trwającej ponad 4 lata. W przeciwieństwie do konwencjonalnych kortykosteroidów, budesonid charakteryzuje się wysoką aktywnością miejscową w jelicie i niską biodostępnością systemową (około 11%), co znacząco redukuje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. W przeprowadzonym badaniu porównawczym u pacjentów stosujących budesonid zaobserwowano stabilne lub nawet poprawiające się wartości BMD, podczas gdy w grupie kontrolnej odnotowano spadek gęstości mineralnej kości. Co więcej, nie zaobserwowano żadnych złamań ani istotnych działań niepożądanych związanych z długotrwałym stosowaniem leku. Wyniki sugerują, że budesonid może stanowić bezpieczniejszą alternatywę dla konwencjonalnych kortykosteroidów w długoterminowym leczeniu IBD, choć konieczne są dalsze badania prospektywne na większej grupie pacjentów.