Budezonid po EBD w chorobie Crohna: skuteczność i bezpieczeństwo

Czy krótkotrwała terapia budesonidem może zapobiec restenozie po EBD?

Endoskopowa dylatacja balonowa (EBD) stała się standardem postępowania u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna powikłaną zwężeniami jelitowymi, oferując mniej inwazyjną alternatywę dla leczenia chirurgicznego. Pomimo korzystnego profilu bezpieczeństwa i zadowalających wyników krótkoterminowych, nawet 80,6% pacjentów wymaga powtórnych zabiegów EBD, a odsetek interwencji chirurgicznych w ciągu 5 lat po pierwszej dylatacji sięga 36-75%. Problem nawracających zwężeń nabiera szczególnego znaczenia w kontekście ryzyka zespołu krótkiego jelita po wielokrotnych resekcjach chirurgicznych.

Prospektywne badanie wieloośrodkowe przeprowadzone w University of Osaka Hospital i ośrodkach współpracujących objęło 15 pacjentów z łagodną do umiarkowanej postacią choroby Crohna (CDAI ≤450), u których po EBD zastosowano krótkotrwałą terapię doustnym budesonidem. Wybór budezonidu jako leku o miejscowym działaniu w jelicie krętym i wstępnicy, z ograniczonym profilem działań niepożądanych dzięki 90% metabolizmowi wątrobowemu, wynikał z jego potencjalnego działania przeciwwłóknieniowego poprzez hamowanie szlaku TGF-β1.

Jak zaprojektowano badanie i kogo włączono do obserwacji?

Do badania włączono pacjentów z chorobą Crohna poddanych EBD zwężeń jelitowych między marcem 2018 a marcem 2023. Kluczowe kryteria włączenia obejmowały: CDAI ≤450, potwierdzoną diagnozę choroby Crohna oraz planowany lub przeprowadzony zabieg EBD. Wykluczono pacjentów z długimi zwężeniami (≥5 cm), przetokami, aktywnym zakażeniem, małopłytkowością (<50 000/μL) oraz tych, którzy otrzymywali steroidy w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.

Charakterystyka grupy badanej: mediana wieku wynosiła 44 lata, 93,3% stanowili mężczyźni, mediana czasu trwania choroby to 18 lat. Aż 93,3% pacjentów przeszło wcześniej zabieg chirurgiczny jelita, a 73,3% miało w wywiadzie wcześniejsze EBD. Większość chorych (93,3%) otrzymywała leczenie biologiczne – 60% inhibitory TNF-α, 33,3% leki anty-IL-12/23p40.

Protokół terapeutyczny zakładał podawanie 9 mg/dobę budezonidu przez 3 tygodnie, następnie 6 mg/dobę przez 1 tydzień, rozpoczynając po wznowieniu żywienia doustnego po EBD. Pierwotnym punktem końcowym była ocena bezpieczeństwa terapii w 12. tygodniu, wtórne punkty końcowe obejmowały bezpieczeństwo i skuteczność w 52. tygodniu – w tym odsetek restenoz, powtórnych EBD, hospitalizacji i resekcji jelita.

Jakie zwężenia poddano dylatacji balonowej?

Zabiegom EBD poddano głównie zwężenia jelita krętego lub krętniczo-okrężnicze (93,3%), przy czym 60% stanowiły zwężenia zespoleń pooperacyjnych. Mediana długości zwężenia wynosiła 7 mm (IQR: 5-10), a średnicy zwężenia 5 mm (IQR: 5-6). Dylatację przeprowadzano do mediany 13,5 mm (IQR: 11,0-15,0), z medianą całkowitego czasu rozdęcia balonu wynoszącą 3,0 minuty.

U trzech pacjentów (20%) stwierdzono owrzodzenia w miejscu zwężenia podczas zabiegu EBD. Mediana całkowitego czasu trwania procedury endoskopowej wynosiła 66 minut (IQR: 62-105). Wszystkie zabiegi wykonywali endoskopiści z co najmniej 5-letnim doświadczeniem w wykonywaniu endoskopii.

Czy terapia budesonidem była bezpieczna?

Spośród 15 pacjentów, którzy rozpoczęli terapię budesonidem, 14 zakończyło pełny cykl leczenia zgodnie z protokołem. Jeden pacjent przerwał terapię po tygodniu z powodu bezsenności, która ustąpiła szybko po odstawieniu leku. Nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych takich jak perforacja jelita, krwawienie lub ciężkie zakażenie – ani w ciągu 12 tygodni (pierwotny punkt końcowy bezpieczeństwa), ani w całym 52-tygodniowym okresie obserwacji.

Trzech pacjentów wymagało modyfikacji leczenia biologicznego po EBD: u jednego zwiększono dawkę anty-TNF-α z powodu nasilenia biegunki, u drugiego rozpoczęto terapię anty-IL-12/23p40 z powodu obecności owrzodzeń podczas EBD, a trzeci został przełączony z anty-TNF-α na anty-IL-12/23p40 z powodu aktywnych zmian podczas zabiegu.

„Podawanie doustnego budezonidu po EBD u pacjentów z chorobą Crohna można przeprowadzać bezpiecznie i może być skuteczne w zapobieganiu restenozie oraz unikaniu chirurgii jelita” – podsumowują autorzy badania.

Jak skuteczna była terapia w zapobieganiu restenozie?

W 52. tygodniu obserwacji 14 z 15 pacjentów przeszło kontrolną endoskopię (jeden pacjent bez objawów niedrożności odmówił badania). Wyniki endoskopowe wykazały, że u 2 pacjentów (14,3%) endoskop swobodnie przeszedł przez miejsce po EBD, u 1 pacjenta (7,1%) endoskop nie przeszedł, ale zwężenie nie wymagało powtórnej dylatacji, natomiast u 11 pacjentów (78,6%) wykonano re-EBD.

Kluczowe jest jednak, że spośród tych 11 pacjentów wymagających re-EBD, tylko trzech doświadczyło objawów niedrożności (pojawiających się w 8., 10. i 11. miesiącu po pierwszym zabiegu), podczas gdy u pozostałych ośmiu re-EBD wykonano profilaktycznie podczas planowej kontroli. Łącznie 12 z 15 pacjentów (80%) pozostało wolnych od objawów niedrożności w ciągu 52 tygodni obserwacji.

Analiza porównawcza parametrów zwężenia wykazała istotny statystycznie wzrost średnicy zwężenia w 52. tygodniu w porównaniu do wartości sprzed EBD (p<0,05), przy braku istotnych zmian w długości zwężenia. Autorzy zdefiniowali „zmianę średnicy w miejscu EBD" jako stosunek średnicy zwężenia w 52. tygodniu do maksymalnej średnicy dylatacji, ustalając wartość graniczną 80% jako wskaźnik przewidujący brak potrzeby re-EBD.

Jak wyniki wypadają w porównaniu z grupą kontrolną?

Aby ocenić skuteczność terapii budesonidem w bardziej rygorystycznym kontekście, autorzy porównali wyniki z 19-osobową grupą historyczną pacjentów, którzy spełniali te same kryteria włączenia, ale nie otrzymali budezonidu (zabiegi EBD wykonane między lutym 2016 a lipcem 2018). Charakterystyka obu grup była porównywalna, z wyjątkiem stosowania leków anty-IL-12/23p40 – które w grupie historycznej nie były jeszcze dostępne (wprowadzenie na rynek w Japonii w 2017 roku).

Różnice w wynikach klinicznych były uderzające: w grupie historycznej 11 pacjentów (57,9%) rozwinęło objawy niedrożności, czworo wymagało hospitalizacji, a dwoje przeszło resekcję jelita. Analiza Kaplana-Meiera wykazała istotnie niższą częstość występowania objawów niedrożności (p=0,020) oraz hospitalizacji (p=0,035) w grupie leczonej budesonidem w porównaniu z kontrolą historyczną.

Chociaż należy uwzględnić ograniczenia porównań historycznych, wyraźna różnica w częstości powikłań sugeruje potencjalną korzyść kliniczną z krótkotrwałej terapii budesonidem po EBD. Autorzy podkreślają, że brak stosowania anty-IL-12/23p40 w grupie historycznej prawdopodobnie odzwierciedla moment wprowadzenia leku na rynek, a nie rzeczywistą różnicę w strategii leczenia.

Dlaczego czterotygodniowa terapia może dawać długotrwałe efekty?

Wybór czterotygodniowego schematu leczenia budesonidem wynikał z chęci zapewnienia bezpieczeństwa i minimalizacji ryzyka działań niepożądanych związanych z długotrwałym podawaniem steroidów – jest to okres krótszy niż standardowe leczenie choroby Crohna. Autorzy wskazują na kilka mechanizmów mogących tłumaczyć długotrwałe efekty krótkiej terapii.

Badania nad owrzodzeniami po endoskopowej dysekcji podśluzówkowej wykazały, że owrzodzenia żołądkowe osiągają stadium gojenia lub blizny w ciągu 4 tygodni. Budezonid zazwyczaj poprawia objawy kliniczne po 2-4 tygodniach podawania doustnego. Podobnie, czterotygodniowa terapia doustnym prednizolonem po ablacji radiowej nowotworów przełyku zmniejsza częstość zwężeń pooperacyjnych.

Na poziomie molekularnym, budezonid wykazuje istotne działanie przeciwwłóknieniowe poprzez hamowanie szlaków sygnałowych TGF-β1. Badania in vitro wykazały, że budezonid osłabia aktywację fibroblastów poprzez zmniejszenie ekspresji kolagenu I, α-SMA i fosforylowanego Smad2/3. W komórkach nabłonka dróg oddechowych budezonid hamuje aktywację p38 MAPK i zapobiega apoptozie indukowanej przez TGF-β1. Autorzy stawiają hipotezę, że podawanie budezonidu w okresie wysokiego stanu zapalnego związanego z owrzodzeniem po EBD może przyczyniać się do długotrwałego zapobiegania późniejszemu zwężeniu.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Autorzy otwarcie wskazują na kilka istotnych ograniczeń swojego badania. Po pierwsze, niewielka liczba uczestników (n=15) wynika z projektu badania mającego na celu potwierdzenie bezpieczeństwa terapii, a nie precyzyjną ocenę skuteczności. Liczba pacjentów z chorobą Crohna poddawanych EBD w University of Osaka Hospital i ośrodkach współpracujących wynosiła około 10 rocznie, co wymusiło dwuletni okres rekrutacji.

Po drugie, jednokierunkowy charakter badania (single-arm study) uniemożliwił precyzyjną analizę skuteczności budezonidu w utrzymaniu średnicy zwężenia – brak było grupy kontrolnej otrzymującej placebo w tym samym czasie. Porównanie z grupą historyczną, choć wartościowe, wiąże się z ograniczeniami właściwymi dla tego typu analiz, w tym potencjalnymi różnicami w strategiach leczenia biologicznego (brak anty-IL-12/23p40 w grupie historycznej).

Po trzecie, 52-tygodniowy okres obserwacji nie pozwolił na ocenę długoterminowych efektów terapii budesonidem. Autorzy podkreślają potrzebę przeprowadzenia prospektywnego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania kontrolowanego z większą liczbą uczestników i dłuższym okresem obserwacji, aby jednoznacznie potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo tej strategii terapeutycznej.

Co oznacza to dla praktyki klinicznej w leczeniu choroby Crohna?

Badanie dostarcza pierwszych prospektywnych danych wskazujących, że krótkotrwała terapia doustnym budesonidem po endoskopowej dylatacji balonowej zwężeń jelitowych u pacjentów z chorobą Crohna jest bezpieczna i może skutecznie zapobiegać restenozie. Osiemdziesiąt procent pacjentów pozostało wolnych od objawów niedrożności w ciągu roku, a żaden nie wymagał resekcji jelita – wyniki znacząco lepsze niż w grupie historycznej. Szczególnie obiecujące są wyniki u pacjentów z krótszym czasem trwania choroby (<10 lat), co może odzwierciedlać mniejsze zaawansowanie włóknienia i lepszą odpowiedź na miejscowe działanie przeciwzapalne i przeciwwłóknieniowe budezonidu.

Mechanizm działania prawdopodobnie obejmuje hamowanie szlaków TGF-β1 w krytycznym okresie gojenia po dylatacji, co może tłumaczyć długotrwałe efekty krótkiej, czterotygodniowej terapii. Profil bezpieczeństwa okazał się korzystny – jedyne działanie niepożądane (bezsenność) ustąpiło po odstawieniu leku. Niemniej jednak, przed wprowadzeniem tej strategii do rutynowej praktyki klinicznej konieczne jest potwierdzenie wyników w większych, randomizowanych badaniach kontrolowanych z dłuższym okresem obserwacji.