Budezonid w pediatrii – skuteczność, bezpieczeństwo i supresja HPA

Czy budezonid może zastąpić systemowe glikokortykosteroidy u dzieci?

Budezonid to silny glikokortykosteroid o niskiej biodostępności systemowej i wysokiej aktywności przeciwzapalnej miejscowej. Od wczesnych lat 90. XX wieku opracowano doustne formuły o kontrolowanym uwalnianiu dla choroby Leśniowskiego-Crohna (CD), celujące w dystalną część jelita krętego i wstępnicę. Obecnie dostępne są trzy główne formuły doustne: wersja o uwalnianiu zależnym od pH, system multimatrix (MMX) oraz forma o kontrolowanym uwalnianiu w jelicie krętym łącząca mechanizmy pH- i czasozależne. Budezonid dostępny jest także w postaci wlewek doodbytniczych i pianek do podania miejscowego.

Pomimo ugruntowanego zastosowania, skuteczność i bezpieczeństwo budezonidu – szczególnie jego wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) u niemowląt i dzieci – pozostają niewystarczająco zbadane. Jasne zrozumienie profilu farmakologicznego, wskazań i bezpieczeństwa jest kluczowe dla optymalnego zastosowania pediatrycznego. Niniejszy artykuł przedstawia syntezę dostępnych dowodów dotyczących stosowania budezonidu w leczeniu zaburzeń gastroenterologicznych u dzieci, w oparciu o kompleksowy przegląd literatury z okresu styczeń 1990 – maj 2024.

Jak budezonid dociera do miejsca zapalenia?

Budezonid charakteryzuje się wysokim metabolizmem pierwszego przejścia przez wątrobę, co skutkuje niską biodostępnością systemową (10–20% u pacjentów z CD, jeszcze niższą u osób zdrowych) i przeważającym działaniem miejscowym. Lek jest szybko dystrybuowany, z 85–90% wiązaniem z białkami osocza i objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą 3–4 L/kg zarówno u dorosłych, jak i dzieci.

Po podaniu doustnym budezonid ulega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia przez cytochrom P450 3A4 w wątrobie i ścianie jelitowej. U pacjentów z marskością wątroby biodostępność wzrasta 2,5-krotnie z powodu upośledzonego metabolizmu wątrobowego. Lek charakteryzuje się wysokim klirensem (~80 L/h) i okresem półtrwania w osoczu wynoszącym 2–4,5 godziny.

Formuły o kontrolowanym uwalnianiu poprawiają dostarczanie do określonych segmentów jelita. Formulacja zależna od pH rozpuszcza się przy pH > 5,5, uwalniając lek w okolicy krętniczo-kątniczej. System MMX umożliwia przedłużone uwalnianie w całej okrężnicy. Wersja o kontrolowanym uwalnianiu w jelicie krętym łączy mechanizmy czaso- i pH-zależne, celując w dystalną część jelita krętego i wstępnicę.

Budezonid jest metabolizowany 2–5 razy szybciej niż hydrokortyzon i 8–15 razy szybciej niż prednizolon, wytwarzając nieaktywne metabolity 6β-hydroksy-budezonid i 16α-hydroksy-prednizolon, które są wydalane głównie z moczem. Pokarm opóźnia wchłanianie, ale nie wpływa na biodostępność. U dzieci w wieku 3–6 lat dostępność systemowa z nebulizowanego budezonidu wynosi około 6%.

Dlaczego budezonid jest silniejszy miejscowo niż systemowo?

Budezonid wywiera działanie przeciwzapalne poprzez wysokopowinowactowe wiązanie z receptorami glikokortykosteroidowymi w przewodzie pokarmowym, hamując uwalnianie prozapalnych cytokin i mediatorów takich jak interleukiny (IL), czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α) i eikozanoidy. Ta supresja zmniejsza naciekanie komórek immunologicznych i miejscowe zapalenie, redukując uszkodzenie tkanek.

W porównaniu z konwencjonalnymi glikokortykosteroidami budezonid charakteryzuje się wyższym współczynnikiem aktywności miejscowej do systemowej dzięki intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia (85–95%), minimalizując systemowe działania niepożądane. W nieswoistych chorobach zapalnych jelit (IBD) kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu dostarczają efektywne miejscowe stężenia tkankowe (15–60 ng/g) w okrężnicy zstępującej, esicy i odbytnicy.

Zmniejszona aktywność systemowa przekłada się na mniejszą supresję osi HPA. Systemowe efekty budezonidu mierzone zmianami kortyzolu i liczby białych krwinek są 2- do 4-krotnie niższe niż dipropionianu beklometazonu po podaniu doustnym. Ten korzystny profil bezpieczeństwa wspiera jego zastosowanie w zlokalizowanej CD jelitowo-kątniczej oraz EoE, podczas gdy skuteczność w rozległym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (UC) jest ograniczona.

Oprócz korzystnej farmakokinetyki, budezonid wykazuje znacznie wyższe powinowactwo wiązania z receptorem glikokortykosteroidowym w porównaniu z prednizolonem, co przyczynia się do jego silnego miejscowego działania przeciwzapalnego. Badania kliniczne dodatkowo potwierdziły, że budezonid osiąga skuteczność terapeutyczną porównywalną z prednizolonem w CD, ale z niższą częstością systemowych działań niepożądanych dzięki intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia.

W EoE budezonid działa miejscowo w błonie śluzowej przełyku, regulując w dół cytokiny Th2 takie jak IL-5, IL-13 i eotaksyna-3. Zmniejsza to naciekanie eozynofilowe i zapalenie, przyczyniając się zarówno do remisji klinicznej, jak i histologicznej. Badania z użyciem doustnego lepkiego i tabletek orodispersyjnych budezonidu potwierdzają redukcję liczby eozynofili i markerów cytokinowych, przy minimalnej systemowej aktywności glikokortykosteroidowej u większości pacjentów.

Jak skuteczny jest budezonid w eozynofilowym zapaleniu przełyku?

Kilka badań oceniło skuteczność i bezpieczeństwo doustnego lepkiego budezonidu (OVB) w pediatrycznym EoE. W retrospektywnym badaniu Aceves i wsp. 20 dzieci (średnia wieku 5,5 roku) wykazało znaczącą poprawę w liczbie eozynofili (z 87 do 7 eos/hpf), wyniku objawowym (z 4,4 do 0,8) oraz obrazie endoskopowym. Nie zgłoszono istotnych zdarzeń niepożądanych, a poziomy kortyzolu pozostały w normie.

Dohil i wsp. przeprowadzili randomizowane, kontrolowane placebo badanie u 24 dzieci, gdzie 15 otrzymało OVB, a 9 placebo przez 3 miesiące. Budezonid znacząco zredukował liczbę eozynofili (z 66,7 do 4,8 eos/hpf) i poprawił wynik objawowy oraz endoskopowy w porównaniu z placebo. W badaniu follow-up Oliva i wsp. włączyli 20 pacjentów (mediana wieku 10 lat) do 12-tygodniowej fazy indukcji, po której następowała 12-tygodniowa faza podtrzymująca ze zredukowaną dawką. Remisję histologiczną (szczytowe eozynofile <6 eos/hpf) osiągnięto u 90% po indukcji, z 85% utrzymujących remisję w 24. tygodniu, ale tylko 45% w 36. tygodniu, wskazując na ryzyko nawrotu po leczeniu.

Gupta i wsp. ocenili zawiesinę doustną budezonidu w zakresie dawek (0,35–2,8 mg dwa razy dziennie) versus placebo u 71 dzieci w wieku 2–18 lat. Istotną odpowiedź histologiczną (≤16 eos/hpf) zaobserwowano w grupach ze średnią i wysoką dawką, choć wyniki objawowe nie różniły się znacząco. Nie zgłoszono poważnych zdarzeń niepożądanych. Tambucci i wsp. ocenili 12 tygodni OVB u dzieci z EoE i atrezją przełyku, wykazując remisję histologiczną u 87,5% i poprawę cech klinicznych i endoskopowych bez zgłaszanych problemów bezpieczeństwa.

W 2024 roku FDA zatwierdziła EOHILIA, gotową do użycia zawiesinę doustną budezonidu, do krótkoterminowego leczenia EoE u pacjentów w wieku 11 lat i starszych, w oparciu o dane z fazy 3 wykazujące skuteczność kliniczną i histologiczną. Wytyczne ESPGHAN/NASPGHAN także warunkowo zalecają miejscowe glikokortykosteroidy, w tym budezonid, w wybranych przypadkach eozynofilowych zaburzeń przewodu pokarmowego innych niż EoE (non-EoE EGIDs).

Niedawne zatwierdzenie dupilumab dla dzieci w wieku ≥1 roku z EoE znacząco zmieniło paradygmat terapeutyczny. W przeciwieństwie do budezonidu, dupilumab celuje w leżący u podstaw szlak zapalny napędzany przez Th2 i wykazał trwałe poprawy w histologii, objawach i jakości życia. Co ważne, dupilumab unika ryzyka supresji osi HPA związanego z długotrwałym stosowaniem glikokortykosteroidów. Jednak takie czynniki jak wysoki koszt, konieczność iniekcji podskórnych i ograniczona globalna dostępność obecnie ograniczają jego powszechne przyjęcie. W praktyce klinicznej budezonid pozostaje dostępną i skuteczną terapią pierwszej linii do indukcji, podczas gdy dupilumab może być coraz częściej rozważany u pacjentów z nawracającą chorobą, działaniami niepożądanymi związanymi ze steroidami lub znaczącą współistniejącą atopią.

Czy budezonid może zastąpić prednizon w chorobie Leśniowskiego-Crohna?

Budezonid stanowi opcję o niższym ryzyku działań niepożądanych i supresji nadnerczy w porównaniu z konwencjonalnymi glikokortykosteroidami, co czyni go preferowanym wyborem w pediatrycznej CD, szczególnie biorąc pod uwagę obawy dotyczące wzrostu i zdrowia kości związane z prednizonem.

Levine i wsp. zgłosili wskaźniki odpowiedzi klinicznej wynoszące 51,4% i remisję u 42,9% przy 9 mg/dzień budezonidu, w porównaniu z 74,3% odpowiedzi i 65,7% remisji przy 12 mg/dzień. Wyższa dawka wykazała także większe redukcje białka C-reaktywnego bez zwiększonych działań niepożądanych lub supresji kortyzolu.

Cohen i wsp. przeprowadzili wieloośrodkowe badanie oceniające budezonid w powłoce jelitowej u dzieci z łagodną do umiarkowanej CD. Pacjenci otrzymywali 9 lub 6 mg dziennie podczas 8-tygodniowej fazy indukcji, po której następowało 6 mg dziennie przez 12 tygodni podtrzymania. Budezonid był dobrze tolerowany, choć 31,1% (32/103) miało subnormalne poranne stężenia kortyzolu po 8 tygodniach, wskazując na pewne ryzyko supresji nadnerczy. Remisję (PCDAI <10) osiągnięto u 58,1% podczas indukcji, ale nie utrzymano jej podczas podtrzymania.

Opóźnienie wzrostu i zmniejszony ostateczny wzrost są istotnymi obawami przy stosowaniu glikokortykosteroidów u dzieci. Badania sugerują, że budezonid indukuje podobne wskaźniki remisji jak prednizon, ale z mniejszą liczbą systemowych działań niepożądanych i mniejszą supresją osi HPA.

Dane z rejestru Paediatric IBD Collaborative Research Group wykazały, że budezonid był stosowany u 13% nowo zdiagnozowanych pacjentów z CD, głównie w ciągu 30 dni od diagnozy. Był stosowany jako monoterapia tylko w 5% przypadków, z większością pacjentów otrzymujących go w ramach terapii kombinowanej. Chociaż budezonid pozostaje użyteczną opcją w łagodnej, niskiego ryzyka CD jelitowo-kątniczej, leki biologiczne takie jak infliksymab są coraz częściej zalecane jako terapia pierwszej linii do indukcji i podtrzymania u dzieci z cechami wysokiego ryzyka. W porównaniu z budezonidem, infliksymab osiąga wyższe wskaźniki trwałej remisji i gojenia błony śluzowej, ale niesie większe ryzyko immunosupresji i wymaga podania dożylnego. Zatem budezonid powinien być postrzegany jako opcja indukcyjna dla starannie wybranych pacjentów niskiego ryzyka, podczas gdy leki biologiczne są priorytetowe w bardziej agresywnych postaciach choroby.

Jakie jest miejsce budezonidu w terapii wrzodziejącego zapalenia jelita grubego?

Dane dotyczące stosowania budezonidu w pediatrycznym UC są ograniczone. Ogólnie budezonid jest mniej skuteczny niż prednizolon w indukowaniu remisji w łagodnym do umiarkowanego UC, choć jest lepszy od placebo i mesalazyny w niektórych badaniach. Według wytycznych ESPGHAN wlewki steroidowe są mniej skuteczne niż wlewki 5-ASA (1 g/dzień) w pediatrycznym zapaleniu dystalnym. Chociaż preparaty glikokortykosteroidów doodbytniczych (np. pianki/wlewki budezonidu lub beklometazonu) mogą przynieść korzyści, większość dowodów pochodzi z badań u dorosłych, a dane pediatryczne pozostają skąpe.

Adamczuk i wsp. ocenili dziewięciu pediatrycznych pacjentów z UC (średnia wieku 7,5 roku) leczonych budezonidem MMX przez 8 tygodni. Remisję kliniczną osiągnięto u 77,7% do 4. tygodnia i utrzymano do 8. tygodnia, wskazując na dobrą skuteczność i tolerancję. W większej grupie Meglicka i wsp. badali 31 pediatrycznych pacjentów z UC (średnia wieku 13,2 roku) leczonych budezonidem MMX przez 2 miesiące. Remisja kliniczna (PUCAI <10) wystąpiła u 55%, poprawa endoskopowa u 73%, a remisja endoskopowa u 40%. Jednak pacjenci leczeni powyżej 10 miesięcy doświadczyli zdarzeń niepożądanych, w tym przyrostu masy ciała i cech cushingoidalnych, podkreślając ryzyko przedłużonego stosowania.

Karolewska-Bochenek i wsp. obserwowali 16 pediatrycznych pacjentów z UC (mediana wieku 14,5 roku) z medianą czasu trwania choroby 18 miesięcy. Tylko jeden pacjent osiągnął remisję kliniczną po 8 tygodniach, sugerując ograniczoną skuteczność, chociaż leczenie było dobrze tolerowane.

Dowody w pediatrycznym UC pozostają skąpe i w dużej mierze ekstrapolowane z badań u dorosłych. Nieliczne przeprowadzone badania pediatryczne mają niewielkie liczebności i różnią się czasem trwania leczenia, co utrudnia wyciągnięcie jednoznacznych wniosków na temat długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa.

Czy budezonid jest skuteczny w mikroskopowym zapaleniu jelita grubego?

W ciągu ostatnich dwóch dekad mikroskopowe zapalenie jelita grubego (MC) stało się częstą przyczyną przewlekłej, bezkrwistej biegunki u dorosłych, z częstością występowania zbliżoną do UC i CD. Budezonid jest najskuteczniejszym leczeniem zarówno zapalenia kolagenowego (CC), jak i limfocytarnego (LC), z wieloma badaniami RCT wspierającymi jego zastosowanie do indukcji i podtrzymania remisji.

U dorosłych zgłaszano wskaźniki remisji wynoszące 85% i 77% przy stosowaniu budezonidu, znacząco przewyższające placebo. Metaanaliza potwierdziła zbiorczy wskaźnik remisji wynoszący 81% dla terapii indukcyjnej, a przedłużone leczenie zmniejszyło nawroty, przy czym jedno badanie wykazało 61,4% pacjentów w remisji po 12 miesiącach versus 16,7% z placebo. Nawet niskodawkowe podtrzymanie (np. 4,5 mg/dzień) było skuteczne i dobrze tolerowane.

Zdarzenia niepożądane były ogólnie łagodne – ból głowy, nudności, trądzik i efekty związane z glikokortykosteroidami, takie jak twarz księżycowa – i występowały z podobną częstością jak placebo. Formuły z powłoką jelitową miały minimalny wpływ na poziomy kortyzolu we krwi. Pomimo skuteczności, nawrót po przerwaniu jest powszechny, wspierając potrzebę dostosowanych strategii podtrzymujących.

Europejskie wytyczne konsensusu zalecają budezonid jako terapię pierwszej linii zarówno do indukcji, jak i podtrzymania remisji w MC, ze względu na jego miejscowe działanie przeciwzapalne i ograniczoną absorpcję systemową. Jednak jego zastosowanie w pediatrycznym MC pozostaje poza wskazaniami rejestracyjnymi, z niewielką ilością dostępnych danych. Dla kontrastu, kilka małych badań w pediatrycznych populacjach IBD (CD i UC) sugeruje, że budezonid oferuje korzyści kliniczne z korzystnym profilem bezpieczeństwa w porównaniu z systemowymi glikokortykosteroidami. Potrzebne są większe wieloośrodkowe badania, aby wyjaśnić jego rolę w pediatrycznym MC i szerszej opiece nad IBD.

Jakie są realne zagrożenia związane z długotrwałym stosowaniem budezonidu?

Budezonid, silny glikokortykosteroid o wysokim metabolizmie pierwszego przejścia, jest preferowany w pediatrycznym IBD ze względu na silne miejscowe działanie przeciwzapalne i zmniejszoną ekspozycję systemową. Jednak absorpcja systemowa może nadal występować, szczególnie w połączeniu z inhibitorami CYP3A4, takimi jak itrakonazol. Badanie Anjum i Jakoby wykazało supresję osi HPA u 44% pacjentów współleczonych budezonidem i itrakonazolem, podkreślając potrzebę ścisłego monitorowania.

Supresja nadnerczy jest znanym, ale często niedocenianym powikłaniem długoterminowej terapii glikokortykosteroidami. Objawy mogą być niespecyficzne, aż do momentu, gdy stres fizjologiczny wywoła przełom nadnerczowy charakteryzujący się hipotensją, hipoglikemią, drgawkami lub śpiączką. Dawki budezonidu wziewnego >1–1,5 mg/dzień były związane z biochemiczną supresją nadnerczy u nawet 46% dzieci z astmą. Pomimo podobnych obaw, formalne wytyczne przesiewowe nie istnieją dla OVB.

Harel i wsp. wykazali, że 43% z 19 pediatrycznych pacjentów z EoE na OVB przez ≥3 miesiące wykazało nieprawidłowe odpowiedzi kortyzolu na stymulację ACTH, niezależnie od dawki, czasu trwania leczenia lub współistniejącego stosowania steroidów wziewnych. Co istotne, dwóch pacjentów pozostało z supresją nawet 2–6 miesięcy po przerwaniu terapii. Te odkrycia sugerują długotrwały wpływ na funkcję nadnerczy i podkreślają potrzebę rutynowego badania przesiewowego u długoterminowych użytkowników OVB, szczególnie przed operacją lub podczas ciężkiej choroby.

Supresja nadnerczy jest uznanym problemem przy długotrwałym stosowaniu budezonidu, chociaż jego znaczenie kliniczne różni się w zależności od formulacji, dawki, czasu trwania i monitorowania pacjenta. Co ważne, zgłaszane wskaźniki rozpowszechnienia zależą od tego, czy stosowane są odpowiednie testy supresji. W EoE metaanaliza Philpott i wsp. wykazała, że terapia miejscowymi glikokortykosteroidami, w tym budezonidem, była związana ze zwiększonym ryzykiem supresji nadnerczy, choć często subklinicznej i odwracalnej. Te odkrycia podkreślają potrzebę starannego monitorowania, gdy budezonid jest stosowany przewlekle w populacjach pediatrycznych.

Test stymulacji ACTH pozostaje najbardziej czułym narzędziem diagnostycznym, podczas gdy poranne poziomy kortyzolu mają ograniczoną czułość (~60%). Strategie prewencyjne powinny obejmować redukcję dawki, okołooperacyjne dawkowanie stresowe hydrokortyzonem (30–50 mg/m²/dzień) oraz edukację pacjenta i opiekuna. Systemowa ekspozycja na glikokortykosteroidy z innych źródeł (np. wziewne, miejscowe i donosowe) oraz zmieniony metabolizm CYP3A w EoE mogą również przyczyniać się do zmienności między pacjentami i ryzyka. Biorąc pod uwagę brak specyficznych wytycznych, potrzebne są dalsze badania w celu ustanowienia bezpiecznych protokołów monitorowania i porównania OVB z alternatywami, takimi jak flutikazon.

W porównaniu z nowszymi lekami biologicznymi, budezonid oferuje zalety podania doustnego lub miejscowego i względnej przystępności cenowej, ale brakuje mu długoterminowego potencjału modyfikującego chorobę, jaki mają leki takie jak infliksymab w CD lub dupilumab w EoE. Zatem jego rola może być najlepiej zdefiniowana jako krótkoterminowa terapia indukcyjna w łagodnej do umiarkowanej chorobie, z lekami biologicznymi zarezerwowanymi dla przypadków wysokiego ryzyka lub opornych.

Co powinien wiedzieć lekarz pediatra o stosowaniu budezonidu?

Pomimo korzystnego profilu bezpieczeństwa w porównaniu z systemowymi glikokortykosteroidami, budezonid nie jest wolny od ryzyka. Długotrwałe stosowanie, szczególnie u dzieci, może prowadzić do zdarzeń niepożądanych, takich jak supresja osi HPA, opóźnienie wzrostu i rzadko powikłania metaboliczne. Dlatego jego stosowanie powinno być ściśle monitorowane, z uwagą na skumulowaną ekspozycję na steroidy i potencjalną potrzebę oceny funkcji nadnerczy u długoterminowych użytkowników. Liczne badania wspierają skuteczność OVB w pediatrycznym EoE, wykazując zarówno remisję histologiczną, jak i kliniczną. Pomimo małych prób badawczych, wyniki konsekwentnie zgłaszają redukcje liczby eozynofili wraz z poprawami w objawach i obrazie endoskopowym, podkreślając jego bezpieczeństwo i skuteczność. Jednak zmienność w utrzymaniu długoterminowej remisji pozostaje problemem. Ogólnie, chociaż budezonid wykazuje skuteczność w kilku zaburzeniach gastroenterologicznych, obecna baza dowodów jest heterogeniczna. Wiele badań pediatrycznych jest ograniczonych małymi próbami, krótkim okresem obserwacji lub projektami nierandomizowanymi, wymagającymi ostrożnej interpretacji. Przyszłe wieloośrodkowe badania randomizowane na dużą skalę będą niezbędne do ustalenia solidnych długoterminowych profili skuteczności i bezpieczeństwa.