Budezonid z cyklofosfamidem w zaawansowanej IgA nefropatii

IgA nefropatia to najczęstsza pierwotna choroba kłębuszków nerkowych o podłożu immunologicznym, która u około 40% pacjentów prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek w ciągu 20 lat. Szczególnie trudną grupę stanowią chorzy z eGFR poniżej 30 mL/min/1,73 m² i masywną proteinurią – aktualne wytyczne KDIGO z 2021 roku rekomendują dla nich ostrożne stosowanie glikokortykosteroidów, a ich długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo pozostają kontrowersyjne. Chińscy badacze z Shaanxi Provincial People’s Hospital przedstawili przypadek 37-letniego mężczyzny z IgA nefropatią i eGFR 20,27 mL/min/1,73 m², u którego zastosowano kombinację opóźnionego budezonidu z cyklofosfamidem. Po 36 tygodniach terapii zaobserwowano spektakularną poprawę funkcji nerek oraz redukcję proteinurii, bez istotnych działań niepożądanych. Opis przypadku został opublikowany w czasopiśmie Medicine i stanowi cenną wskazówkę dla lekarzy zajmujących się leczeniem zaawansowanej IgA nefropatii.

Jak wyglądał profil kliniczny pacjenta przed leczeniem?

Pacjent zgłosił się z 5-dniową historią gorączki (do 38,2°C), bólem gardła i nieprawidłowymi wynikami badania moczu. BMI wynosił 28,6 kg/m², stwierdzono również nadciśnienie tętnicze. Badania laboratoryjne ujawniły: erytrocyty w moczu 2+, białko w moczu 2+, dobowy białkomocz 2,98 g, kreatynina w surowicy 321 μmol/L, albumina osocza 34,6 g/L oraz eGFR 20,27 mL/min/1,73 m². Przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA), przeciwciała przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych (anty-GBM), składowe dopełniacza oraz autoprzeciwciała były w normie. Testy na wirusy zapalenia wątroby typu B i C dały wynik ujemny.

Biopsja nerki wykazała stwardniającą IgA nefropatię (stopień Lee IV, klasyfikacja Oxford M0E0S1T1C0). Barwienie immunofluorescencyjne ujawniło obecność IgA wzdłuż mezangium i podśródbłonka kłębuszków. Mikroskopia świetlna wykazała segmentalne stwardnienie kłębuszków z przylegającą hiperplazją podocytów, ogniskowy zanik kanalików z włóknieniem śródmiąższowym oraz hialinizację tętniczek.

Jaki schemat leczenia zastosowano u pacjenta?

Podstawowe leczenie wspomagające obejmowało irbesartan 150 mg na dobę. Po wyleczeniu infekcji górnych dróg oddechowych rozpoczęto terapię immunosupresyjną: opóźniony budezonid 16 mg na dobę doustnie przez 36 tygodni oraz cyklofosfamid 0,8 g na miesiąc dożylnie przez 6 miesięcy (łączna dawka 4,8 g). Przed rozpoczęciem leczenia cyklofosfamidem omówiono z pacjentem potencjalne ryzyko niepłodności wywołanej lekiem. Pacjent poinformował, że jego cele dotyczące planowania rodziny zostały już zrealizowane, wyraził brak obaw związanych z ryzykiem niepłodności i udzielił świadomej zgody na leczenie.

Dawki wszystkich leków pozostały niezmienione przez cały okres leczenia i obserwacji. Terapia ta łączy dwa mechanizmy działania: opóźniony budezonid jest jelitowym modulatorem immunologicznym limfocytów B, który dociera do dystalnej części jelita krętego (bogatej w kępki Peyera) i zmniejsza produkcję patogennego IgA1 z niedoborem galaktozy (Gd-IgA1) u źródła choroby. Cyklofosfamid natomiast wywiera szerokie działanie immunosupresyjne, redukując rozrost i funkcję zarówno limfocytów B, jak i T, co pozwala szybko kontrolować stan zapalny kłębuszków nerkowych.

Jakie efekty przyniosła terapia po 36 tygodniach?

Po 36 tygodniach leczenia zaobserwowano znaczącą poprawę wszystkich kluczowych parametrów nerkowych. eGFR wzrosło z 20,27 do 48,12 mL/min/1,73 m² (wzrost o 137%), co oznacza przejście pacjenta z IV do III stadium przewlekłej choroby nerek. Stężenie kreatyniny w surowicy spadło z 321 do 157 μmol/L (redukcja o 51%), białkomocz zmniejszył się dramatycznie z 2,98 do 0,378 g na dobę (spadek o 87%), a albumina osocza wzrosła z 34,6 do 45,6 g/L.

Szczególnie istotny jest dynamiczny charakter poprawy – największy wzrost eGFR odnotowano w pierwszych 5 miesiącach terapii (z 20,27 do 45,65 mL/min/1,73 m²), po czym funkcja nerek ustabilizowała się na poziomie około 48 mL/min/1,73 m². Podobnie białkomocz najszybciej spadał w pierwszych 3 miesiącach (z 2,98 do 0,77 g/d), osiągając najniższy poziom 0,175 g/d w 5. miesiącu, a następnie utrzymując się poniżej 0,4 g/d.

„Nasze wyniki pokazują, że nawet w zaawansowanym stadium choroby nerek, agresywna terapia kombinowana może wciąż poprawiać funkcję nerek u pacjentów z intensywną aktywnością immunologiczno-zapalną” – piszą autorzy opisu przypadku.

Czy terapia była bezpieczna dla pacjenta?

W ciągu całego 36-tygodniowego okresu obserwacji nie zaobserwowano istotnych działań niepożądanych związanych z lekami, z wyjątkiem łagodnego przeziębienia. To niezwykle istotne odkrycie, biorąc pod uwagę, że cyklofosfamid jest znany z potencjalnych działań niepożądanych, takich jak: zakażenia, leukopenia i zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych. U opisywanego pacjenta nie wystąpiły żadne z tych powikłań.

Autorzy podkreślają, że opóźniony budezonid oferuje bezpieczniejszą alternatywę dla systemowych glikokortykosteroidów w wysokich dawkach, które niosą nieakceptowalne ryzyko działań niepożądanych w stosunku do niepewnych korzyści u pacjentów z eGFR poniżej 30 mL/min/1,73 m². Budezonid działa lokalnie w jelicie, minimalizując systemową ekspozycję na kortykosteroidy, co przekłada się na lepszy profil bezpieczeństwa.

Dlaczego ta kombinacja terapeutyczna ma sens patofizjologiczny?

Rozwój IgA nefropatii rozpoczyna się od produkcji Gd-IgA1 przez limfocyty B związane ze śluzówką, głównie w dystalnej części jelita krętego, bogatej w kępki Peyera. Gd-IgA1 tworzy kompleksy immunologiczne, które osadzają się w mezangium kłębuszków nerkowych, aktywując układ dopełniacza i wywołując reakcje zapalne prowadzące do nieodwracalnego stwardnienia kłębuszków, zwłóknienia kanalików i pogorszenia funkcji nerek.

Opóźniony budezonid bezpośrednio redukuje produkcję patogennego Gd-IgA1 u źródła, hamując aktywację i różnicowanie limfocytów B w tkance limfatycznej związanej z jelitem. To działanie przyczynowe – atakuje chorobę u jej podstaw. Jednak po osadzeniu się kompleksów immunologicznych Gd-IgA1 w mezangium, układ dopełniacza zostaje aktywowany, wywołując następowe reakcje zapalne, które prowadzą do ostrego uszkodzenia kłębuszków i szybkiego spadku funkcji nerek.

Cyklofosfamid wywiera szerokie działanie immunosupresyjne, redukując rozrost i funkcję zarówno limfocytów B, jak i T. U pacjentów z ciężko upośledzoną funkcją nerek, charakteryzujących się współistnieniem wysokich poziomów Gd-IgA1 i zapalenia kłębuszków, stosowanie samego opóźnionego budezonidu może wykazywać wolniejszą skuteczność w kontrolowaniu szybko postępującej dysfunkcji nerek, podczas gdy sam cyklofosfamid nie adresuje źródła choroby. Dlatego połączenie tych dwóch leków ma na celu szybkie opanowanie postępu choroby.

Co to oznacza dla lekarzy leczących pacjentów z IgA nefropatią?

Wytyczne KDIGO z 2025 roku rekomendują, aby pacjenci z IgA nefropatią zagrożeni postępującą utratą funkcji nerek otrzymywali 9-miesięczne leczenie opóźnionym budezonidem. Główna różnica między opisywanym schematem leczenia a zaleceniami wytycznych polega na jednoczesnym zastosowaniu cyklofosfamidu. Cyklofosfamid jest przede wszystkim stosowany w leczeniu szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek, ale omawiany pacjent wykazywał wiele czynników ryzyka szybkiej progresji, w tym: ciężko obniżone eGFR, wysokie poziomy białkomoczu i przewlekłe zmiany stwardniające.

Autorzy podkreślają, że dla pacjentów z ekstremalnie niskim wyjściowym eGFR (20,27 mL/min/1,73 m²), główne ryzyko polega na szybkiej progresji do schyłkowej niewydolności nerek w krótkim czasie. Dlatego poprawa funkcji nerek i redukcja białkomoczu zaobserwowana w ciągu 36 tygodni dowodzi, że ta terapia kombinowana skutecznie zatrzymała szybki postęp choroby w krótkim okresie.

Przypadek ten dostarcza cennej wskazówki klinicznej i wstępnego doświadczenia w leczeniu zaawansowanej, wysokiego ryzyka IgA nefropatii z eGFR poniżej 30 mL/min/1,73 m². Jednak to podejście wymaga walidacji w przyszłych badaniach prospektywnych z większą liczbą pacjentów.

Jakie są ograniczenia tego doniesienia i kierunki dalszych badań?

Autorzy wskazują kilka istotnych ograniczeń swojego doniesienia. Po pierwsze, jest to opis pojedynczego przypadku z jednego ośrodka, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników. Skuteczność i bezpieczeństwo tego schematu leczenia w szerszej populacji pacjentów z IgA nefropatią wymagają walidacji w dużych, prospektywnych, randomizowanych badaniach kontrolowanych.

Po drugie, chociaż pacjent prezentował wysoki białkomocz i ciężkie upośledzenie funkcji nerek przed leczeniem, nie można całkowicie wykluczyć możliwości spontanicznej poprawy klinicznej. Jednak biorąc pod uwagę przewlekły charakter zmian w nerkach i ekstremalnie niski poziom eGFR przed leczeniem, autorzy uważają, że prawdopodobieństwo spontanicznej poprawy jest niezwykle niskie, a zaobserwowana skuteczność kliniczna jest bardziej prawdopodobnie związana z aktywnym leczeniem.

Wreszcie, krótki okres obserwacji (36 tygodni) nie pozwala na ocenę długoterminowej stabilności funkcji nerek ani ryzyka nawrotu. Wymaga to przedłużonej obserwacji w celu określenia długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa tego schematu leczenia. Autorzy planują kontynuować obserwację pacjenta i zachęcają innych badaczy do weryfikacji tej strategii terapeutycznej w większych grupach pacjentów.

Dodatkowo, badania wskazują, że mikrobiom jelitowy odgrywa kluczową rolę w rozwoju i progresji IgA nefropatii, potencjalnie poprzez wpływ na odpowiedzi immunologiczne błony śluzowej i produkcję Gd-IgA1. Chociaż u tego pacjenta nie przeprowadzono szczegółowej oceny diety ani analizy mikrobiomu jelitowego, stosowanie opóźnionego budezonidu jest wewnętrznie związane z tą koncepcją, ponieważ celuje w tkankę limfatyczną jelita, gdzie powstaje patogenny IgA. Przyszłe badania systematycznie łączące ocenę diety i analizę mikrobiomu jelitowego będą kluczowe dla dalszego wyjaśnienia specyficznej odpowiedzi pacjentów na terapię celowaną w jelito.

Czy warto rozważyć tę strategię u pacjentów z zaawansowaną IgA nefropatią?

Opisywany przypadek demonstruje, że u pacjentów wysokiego ryzyka z IgA nefropatią i eGFR poniżej 30 mL/min/1,73 m², oprócz obecnie zalecanego przez wytyczne KDIGO leczenia opóźnionym budezonidem, schemat terapeutyczny łączący krótkookresowy cyklofosfamid może skutecznie poprawić funkcję nerek i zmniejszyć białkomocz. To podejście jest zgodne z zaleceniami wytycznych dotyczących terapii celowanej, jednocześnie uzupełniając leczenie dla skrajnych populacji niewystarczająco objętych wytycznymi. Dla lekarzy zajmujących się leczeniem zaawansowanej IgA nefropatii, przypadek ten oferuje alternatywną strategię terapeutyczną u pacjentów, którzy tradycyjnie otrzymywaliby jedynie leczenie wspomagające. Jednak należy podkreślić, że długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo tego schematu wymagają weryfikacji w dużych, prospektywnych badaniach, a decyzja o zastosowaniu tej terapii u konkretnego pacjenta powinna uwzględniać indywidualne czynniki ryzyka oraz dostępność ścisłego monitorowania klinicznego.