Budezonid z surfaktantem zapobiega BPD u wcześniaków – badanie RCT

Nowa strategia terapeutyczna – jednoczesne podanie budezonidu (0,25 mg/kg) i porcynowego surfaktantu (200 mg/kg) drogą dotchawiczą w pierwszej godzinie życia – zmniejsza ryzyko dysplazji oskrzelowo-płucnej (BPD) o 30% u wcześniaków z bardzo małą masą urodzeniową (VLBW, <1500 g). Badanie randomizowane z podwójnie ślepą próbą, opublikowane przez zespół z Second Hospital of Jilin University, objęło 200 noworodków urodzonych przed 32. tygodniem ciąży z ciężkim zespołem zaburzeń oddychania noworodków (NRDS). Autorzy dowodzą, że wczesna terapia skojarzona skraca czas inwazyjnej wentylacji mechanicznej i zależności od tlenu, nie zwiększając częstości powikłań krótkoterminowych.

Dlaczego BPD pozostaje wyzwaniem mimo postępów perinatologii?

Dysplazja oskrzelowo-płucna dotyka 74,2% wcześniaków urodzonych w 25. tygodniu ciąży lub wcześniej i stanowi główną przyczynę długotrwałych zaburzeń oddechowych u dzieci po przedwczesnym porodzie. Choć postępy w opiece neonatologicznej zwiększyły przeżywalność noworodków VLBW i ELBW (<1000 g), częstość BPD rośnie – paradoksalnie, bo właśnie mechaniczna wentylacja i terapia tlenowa, ratujące życie, uszkadzają niedojrzałe płuca.

Problem wynika z wieloczynnikowej patogenezy: niedojrzałość pęcherzyków płucnych, pogrubienie ścian pęcherzykowych, niedostateczne unaczynienie, a następnie urazy wywołane barotraumą i toksycznością tlenu. Klasyczna BPD to efekt wysokiego ciśnienia w drogach oddechowych i wysokich stężeń O₂, natomiast nowa postać – typowa dla wcześniaków poniżej 26. tygodnia – ma bardziej złożoną etiologię: zahamowanie rozwoju płuc, zakażenia wewnątrzmaciczne, stany zapalne.

Dotychczasowe próby systemowego stosowania glikokortykosteroidów (GKS) – choć skuteczne w redukcji BPD – wiązały się z istotnym wzrostem ryzyka perforacji przewodu pokarmowego, porażenia mózgowego, leukomalacji okołokomorowej. Dlatego wytyczne American Academy of Pediatrics i Canadian Paediatric Society nie zalecają rutynowego podawania GKS u VLBW. Stąd poszukiwanie alternatywy: miejscowego działania sterydów, które minimalizuje ekspozycję ogólnoustrojową.

Jak zaprojektowano badanie i co otrzymali pacjenci?

Badanie przeprowadzono w latach 2022–2023 w jednym ośrodku (NICU, Second Hospital of Jilin University). Randomizacją objęto 200 wcześniaków (wiek ciążowy poniżej 32 tygodni, masa urodzeniowa poniżej 1500 g) z rozpoznaniem NRDS wymagających inwazyjnej wentylacji mechanicznej w ciągu 4 godzin od urodzenia i FiO₂ ≥40%. Wykluczono noworodki z asfiksją, chorobami chirurgicznymi, wadami serca czy zaburzeniami metabolicznymi.

Grupa kontrolna (n=100) otrzymała wyłącznie surfaktant porcynowy (poractant alfa, Curosurf) 200 mg/kg dotchawicznie w ciągu pierwszej godziny życia. Grupa interwencyjna (n=100) dostała jednocześnie budezonid 0,25 mg/kg + surfaktant 200 mg/kg w tym samym czasie. Lek podawano w trzech pozycjach (na plecach, lewym i prawym boku), z 5-minutowymi przerwami między zmianami ułożenia.

Obliczenia wielkości próby oparto na założeniu redukcji BPD z 80% do 60% (α=0,05, moc 80%), co dało n=79 na grupę; uwzględniając 25% osób rezygnujących z badania, zaplanowano po 100 uczestników. Zaślepienie było podwójne – ani klinicyści, ani oceniający wyniki nie znali przydziału do grup. Randomizację przeprowadzono przy użyciu SPSS przez niezależnego statystyka.

Czy terapia skojarzona rzeczywiście zapobiega BPD?

Tak – i to w sposób istotny statystycznie. BPD rozpoznano u 45% pacjentów w grupie interwencyjnej vs 64% w grupie kontrolnej (p=0,007). To redukcja względna o 30%, co w kontekście wysokiej zachorowalności na BPD u VLBW ma ogromne znaczenie kliniczne.

Równie istotne są wyniki dotyczące czasu wsparcia oddechowego. Średni czas inwazyjnej wentylacji mechanicznej wyniósł 66,39 ± 37,09 h w grupie interwencyjnej wobec 82,05 ± 54,55 h w kontrolnej (p=0,019) – różnica prawie 16 godzin. Łączny czas terapii tlenowej skrócił się z 844,01 ± 414,18 h do 775,32 ± 396,06 h (p=0,030), czyli o około 69 godzin.

Skrócenie czasu wentylacji i tlenoterapii ma bezpośrednie przełożenie na zmniejszenie ryzyka uszkodzenia płuc – im krótsza ekspozycja na wysokie FiO₂ i ciśnienie w drogach oddechowych, tym mniejsze prawdopodobieństwo przebudowy tkanki płucnej, włóknienia i uproszczenia struktury pęcherzykowej.

Czy terapia skojarzona zwiększa ryzyko powikłań?

Nie – to kluczowy wniosek badania. Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości krwotoków wewnątrzczaszkowych (IH: 56% vs 54%), zakażeń noworodkowych (NF: 53% vs 44%), martwiczego zapalenia jelit (NEC: 6% vs 8%) ani retinopatii wcześniaków (ROP: 36% vs 34%). Wszystkie wartości p>0,05, co oznacza brak statystycznie znamiennych różnic między grupami.

Także zapotrzebowanie na dodatkowe dawki surfaktantu (rescue surfactant) było porównywalne: 16% w grupie interwencyjnej vs 24% w kontrolnej (p=0,157). Długość hospitalizacji nie różniła się istotnie: 42,36 ± 16,09 dni (interwencja) vs 45,84 ± 16,75 dni (kontrola) (p=0,143).

Parametry wzrostu – oceniane za pomocą Z-score – również nie wykazały różnic. Z-score przy urodzeniu: -0,11 ± 1,15 (kontrola) vs 0,18 ± 1,26 (interwencja) (p=0,085). Z-score w 40. tygodniu skorygowanego wieku ciążowego: 0,92 ± 0,96 vs 1,05 ± 1,19 (p=0,401). To sugeruje, że budezonid podawany miejscowo nie hamuje wzrostu ani rozwoju somatycznego wcześniaków.

Jak działa połączenie budezonidu i surfaktantu?

Budezonid to silny miejscowy glikokortykosteroid o wysokim powinowactwie do receptorów glukokortykoidowych i szybkim metabolizmie wątrobowym, co minimalizuje działanie ogólnoustrojowe. Jego działanie obejmuje:

• Hamowanie odpowiedzi zapalnej – zmniejsza naciek komórek zapalnych, obniża stężenie cytokin prozapalnych (IL-6, IL-8, TNF-α).
• Poprawę podatności płuc – wspomaga syntezę surfaktantu endogennego i aktywność enzymów antyoksydacyjnych.
• Redukcję przepuszczalności naczyń – zmniejsza obrzęk śródmiąższowy i przesięki do pęcherzyków.
• Ochronę przed barotraumą – stabilizuje architekturę pęcherzyków, co ułatwia wcześniejsze odstawienie wentylacji.

Surfaktant pełni podwójną rolę: z jednej strony, jako egzogenny zamiennik PS, obniża napięcie powierzchniowe pęcherzyków i poprawia podatność płuc; z drugiej – zwiększa rozpuszczalność budezonidu, ułatwia jego wchłanianie i umożliwia łączenie z kwasami tłuszczowymi, co przedłuża działanie miejscowe.

„Nasze wyniki sugerują, że wczesne zastosowanie kombinacji budezonidu i surfaktantu może znacząco skrócić czas zależności od wentylacji mechanicznej i terapii tlenowej” – piszą autorzy badania.

Czy inne badania potwierdzają te wyniki?

Tak. Metaanaliza Yu Jialina i wsp. wykazała, że terapia skojarzona PS-budezonid zmniejsza częstość BPD i śmiertelność bez wzrostu powikłań krótkoterminowych. Badanie Pana i wsp. potwierdziło poprawę wentylacji i wymiany gazowej u VLBW z ciężkim NRDS powikłanym zakażeniem i stanem zapalnym.

Z kolei Ye i wsp. udowodnili, że wczesna, celowana, niskodawkowa terapia kortykosteroidami płucnymi jest obiecującą strategią zapobiegania BPD, bez zwiększania ryzyka sepsy, krwotoków dokomorowych czy ROP. Bassler i wsp. potwierdzili skuteczność wczesnej inhalacji budezonidu u skrajnych wcześniaków, choć zaznaczyli konieczność uwzględnienia potencjalnego wzrostu śmiertelności w niektórych podgrupach.

Badanie z Jilin University wpisuje się w te doniesienia, oferując precyzyjny protokół podawania (dawka, czas, sposób) i potwierdzając bezpieczeństwo w obserwacji krótkoterminowej.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Autorzy jasno wskazują na jednoośrodkowy charakter badania i stosunkowo niewielką próbę (n=200), co ogranicza możliwość uogólnienia wyników. Brak długoterminowej obserwacji neurologicznej to poważne ograniczenie – nie wiadomo, czy budezonid podawany drogą dotchawiczą wpływa na rozwój poznawczy, motoryczny czy ryzyko porażenia mózgowego w wieku przedszkolnym.

Ponadto nie monitorowano aktywnie hipoglikemii, krwawień z przewodu pokarmowego ani nadciśnienia jako wcześniej określonych punktów końcowych, co utrudnia pełną ocenę bezpieczeństwa. Wreszcie, badanie objęło wcześniaki o średnim wieku ciążowym 28,4–28,7 tygodnia – a największe wyzwanie stanowią skrajni wcześniacy poniżej 28. tygodnia, u których częstość BPD sięga 74%.

„Z uwagi na postępy w opiece medycznej, częstość BPD u wcześniaków powyżej 28 tygodni stopniowo spada. Przyszłe badania powinny skupić się na skrajnych wcześniakach (poniżej 28 tygodni) i obejmować większe, wieloośrodkowe próby” – konkludują autorzy.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej?

Wyniki badania sugerują, że jednoczesne podanie budezonidu (0,25 mg/kg) i surfaktantu (200 mg/kg) dotchawicznie w pierwszej godzinie życia może stać się standardem u wcześniaków VLBW z ciężkim NRDS wymagających inwazyjnej wentylacji. Terapia ta:

• Obniża częstość BPD o 30% – z 64% do 45%.
• Skraca czas wentylacji mechanicznej o około 16 h i tlenoterapii o około 69 h.
• Nie zwiększa ryzyka powikłań krótkoterminowych (IH, NF, NEC, ROP).
• Nie hamuje wzrostu – Z-score w 40. tygodniu porównywalne.

Kluczowe pytanie: czy efekt ten utrzymuje się w dłuższej perspektywie? Czy budezonid miejscowy nie zwiększa ryzyka zaburzeń neurologicznych – jak to miało miejsce w przypadku ogólnoustrojowych GKS? To wymaga wieloletnich badań obserwacyjnych z oceną rozwoju psychomotorycznego, mowy, funkcji poznawczych.

Dla kogo terapia jest najbardziej obiecująca? Wcześniaki poniżej 32. tygodnia ciąży, poniżej 1500 g, z ciężkim NRDS (FiO₂ ≥40% w pierwszych 4 h życia) – to grupa, w której korzyści mogą przeważyć nad potencjalnym ryzykiem. U skrajnych wcześniaków (poniżej 28 tygodni) konieczne są dalsze badania.

Czy wczesna terapia skojarzona zmieni standardy opieki nad wcześniakami?

Badanie randomizowane z Second Hospital of Jilin University dostarcza przekonujących dowodów, że jednoczesne podanie budezonidu i surfaktantu w pierwszej godzinie życia zmniejsza częstość BPD o 30% u wcześniaków VLBW z ciężkim NRDS. Skrócenie czasu wentylacji mechanicznej i terapii tlenowej – bez wzrostu powikłań krótkoterminowych – to istotna korzyść kliniczna. Terapia skojarzona może stać się alternatywą dla glikokortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo, które – mimo skuteczności – niosą zbyt wysokie ryzyko uszkodzenia neurologicznego.

Kluczowe wyzwania to: potwierdzenie wyników w badaniach wieloośrodkowych, długoterminowa obserwacja neurologiczna (ocena rozwoju poznawczego, motorycznego, ryzyka porażenia mózgowego) oraz weryfikacja skuteczności u skrajnych wcześniaków poniżej 28. tygodnia, u których BPD pozostaje głównym problemem. Jeśli kolejne badania potwierdzą bezpieczeństwo długoterminowe, wczesna terapia budezonid-surfaktant może stać się standardem w zapobieganiu BPD – jednym z najpoważniejszych powikłań głębokiego wcześniactwa.