Czy historia dylatacji wpływa na skuteczność terapii EoE?

Czy historia dylatacji wpływa na skuteczność terapii EoE?

Wpływ historii dylatacji przełyku na skuteczność budesonidu w zawiesinie doustnej w leczeniu eozynofilowego zapalenia przełyku (EoE) był przedmiotem niedawnej analizy post hoc dużego badania klinicznego fazy 3. Wyniki tej analizy rzucają nowe światło na złożoną relację między mechanicznym a farmakologicznym leczeniem tego schorzenia.

Eozynofilowe zapalenie przełyku (EoE) jest przewlekłą, immunologicznie mediowaną chorobą zapalną przełyku, charakteryzującą się dysfunkcją przełyku i naciekiem eozynofilowym. Głównym objawem jest dysfagia, która nieleczona może prowadzić do włóknienia podnabłonkowego, zwężeń i zwężania światła przełyku. Aktualne wytyczne kliniczne zdecydowanie zalecają stosowanie miejscowych (połykanych/wziewnych) kortykosteroidów oraz warunkowo rekomendują inhibitory pompy protonowej i modyfikacje diety. W ostatnim czasie dupilumab stał się pierwszym lekiem biologicznym zatwierdzonym przez FDA do leczenia EoE, a budesonid w zawiesinie doustnej (BOS) pierwszym zatwierdzonym kortykosteroidem do połykania.

Jak przeprowadzono badanie kliniczne?

Przeprowadzona analiza post hoc wykorzystała dane z randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania klinicznego fazy 3 (NCT02605837), które oceniało skuteczność i bezpieczeństwo BOS 2,0 mg dwa razy dziennie w porównaniu z placebo po 12 tygodniach terapii u młodzieży i dorosłych w wieku 11-55 lat z EoE i dysfagią. Badanie było prowadzone w 66 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych w latach 2015-2019. Spośród 318 pacjentów, 136 (42,8%) zgłosiło wcześniejszą dylatację przełyku (>3 miesiące przed badaniem przesiewowym), a 182 (57,2%) nie miało historii dylatacji. Badanie to dostarczyło unikalnej możliwości oceny wpływu wcześniejszej dylatacji na odpowiedź na leczenie farmakologiczne.

Do badania kwalifikowali się pacjenci z histologicznymi dowodami EoE (≥15 eozynofili na pole widzenia o dużym powiększeniu [eos/hpf] z ≥ 2 poziomów przełyku [proksymalnego, środkowego lub dystalnego]). Dodatkowo, pacjenci musieli doświadczać dysfagii przez ≥4 dni i wypełnić kwestionariusz objawów dysfagii (DSQ) w ≥ 70% dni, w dowolnym następującym po sobie okresie 2-tygodniowym podczas 3-6-tygodniowego okresu przesiewowego przed rozpoczęciem badania. Wymagana była eozynofilia niereagująca na inhibitory pompy protonowej, określona przez próbę z wysoką dawką inhibitora pompy protonowej przez co najmniej 6-8 tygodni przed rozpoczęciem badania z utrzymującą się eozynofilią przełyku.

Co mówią wyniki analizy o efektywności leczenia?

Kluczowym odkryciem było to, że odpowiedź histologiczna (≤6 eozynofili na pole widzenia o dużym powiększeniu [eos/hpf]) po 12 tygodniach terapii BOS była podobna niezależnie od historii dylatacji przełyku (55% w grupie z historią dylatacji vs 52,5% w grupie bez dylatacji). Odpowiedź histologiczna (<15 eos/hpf) po 12 tygodniach terapii również nie była związana z historią dylatacji przełyku. Natomiast w przypadku odpowiedzi objawowej (≥30% redukcji w punktacji DSQ) zaobserwowano znaczące różnice. Więcej pacjentów leczonych BOS w grupie bez historii dylatacji niż w grupie z historią dylatacji osiągnęło odpowiedź objawową (59,0% vs 44,0%). Co więcej, w grupie bez historii dylatacji znacząco więcej pacjentów leczonych BOS niż placebo osiągnęło odpowiedź objawową (P = 0,008), podczas gdy w grupie z historią dylatacji ta różnica nie była statystycznie istotna (P = 0,753).

Od początku do 12 tygodnia terapii, zaobserwowano znacząco większe redukcje w punktacji DSQ u pacjentów leczonych BOS niż placebo w grupie bez historii dylatacji (średnia zmiana najmniejszych kwadratów: -14,5 vs -8,4, P = 0,003). Jednak w grupie z historią dylatacji różnica ta nie była statystycznie istotna (P = 0,698). Warto zauważyć, że większa redukcja w punktacji DSQ od początku do 12 tygodnia została zgłoszona dla pacjentów leczonych BOS w grupie bez historii dylatacji niż w grupie z historią dylatacji (średnia zmiana najmniejszych kwadratów: -14,5 vs -7,8).

Pacjenci leczeni BOS bez historii dylatacji doświadczyli również większej poprawy w liczbie dni bez dysfagii w porównaniu z pacjentami z historią dylatacji (średnia zmiana najmniejszych kwadratów: +2,7 vs +1,9). Znacząco większą poprawę od początku do 12 tygodnia w liczbie dni bez dysfagii zaobserwowano u pacjentów leczonych BOS niż placebo w grupie bez historii dylatacji (średnia zmiana najmniejszych kwadratów: +2,7 vs +1,5; P = 0,039), jednak poprawa w liczbie dni bez dysfagii była podobna dla pacjentów leczonych BOS i placebo z historią dylatacji (średnia zmiana najmniejszych kwadratów: +1,9 vs +1,9; P = 0,940).

Interesujące jest, że pacjenci leczeni BOS z historią dylatacji osiągnęli numerycznie większe zmiany w całkowitej punktacji EoE Endoscopic Reference Score (EREFS) od początku do 12 tygodnia terapii w porównaniu z pacjentami bez historii dylatacji, choć różnica ta nie była statystycznie istotna. Podobny trend zaobserwowano dla punktacji zapalnej i włóknistej EREFS, przy czym większą różnicę między grupami z i bez historii dylatacji zaobserwowano w punktacji zapalnej (średnia zmiana najmniejszych kwadratów, historia dylatacji: -3,3 vs bez historii dylatacji: -2,6) niż włóknistej (średnia zmiana najmniejszych kwadratów, historia dylatacji: -0,8 vs bez historii dylatacji: -0,7).

Jak interpretować wyniki i odpowiedź placebo?

Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli próg EREFS ≤ 4, był podobny między pacjentami leczonymi BOS w grupie z historią dylatacji i bez historii dylatacji (56,0% vs 54,9%). Zaobserwowano dużą odpowiedź placebo w grupie bez historii dylatacji (historia dylatacji: 15,6%; bez historii dylatacji: 43,3%). Nieco większe redukcje w EoE Histology Scoring System (EoEHSS) grade i stage TSRs zaobserwowano u pacjentów leczonych BOS w grupie z historią dylatacji niż w grupie bez historii dylatacji (średnia zmiana najmniejszych kwadratów: grade -0,24 vs -0,21; stage -0,23 vs -0,19).

Wyniki te sugerują, że dylatacja przełyku może zaburzać związek między wynikami histologicznymi a objawowymi lub endoskopowymi u pacjentów z EoE leczonych kortykosteroidami doustnymi. Może to wynikać z faktu, że poprawa objawów związana z dylatacją maskuje wpływ terapii medycznej, lub z tego, że pacjenci wcześniej poddani dylatacji mogą reprezentować kohortę z natury bardziej oporną na leczenie.

Dylatacja przełyku może zapewnić natychmiastową ulgę w dysfagii u pacjentów z EoE, a poprawa objawów została zaobserwowana u 95% pacjentów poddanych dylatacji. Gdy remisja histologiczna nie może być osiągnięta innymi metodami leczenia i utrzymuje się włóknienie, dylatacja może być rozważana jako samodzielne podejście terapeutyczne w EoE. Jednak dylatacja nie wpływa na podstawowy stan zapalny, co potwierdzają wyniki tej analizy.

Analizując odpowiedź placebo w badaniu, zaobserwowano, że była ona nieco wyższa w grupie z historią dylatacji niż w grupie bez historii dylatacji (42,2% vs 36,7%). Większa odpowiedź objawowa dysfagii obserwowana u pacjentów leczonych BOS w grupie bez dylatacji niż w grupie z historią dylatacji wskazuje, że odpowiedź placebo może nie być czynnikiem napędzającym różnicę obserwowaną między grupami. Jak wspomniano wcześniej, dylatacja przełyku może zakłócać poprawę objawów po interwencji medycznej; ponadto pacjenci z opornymi objawami są bardziej skłonni do przejścia dylatacji przełyku, a ich oporne objawy mogą być z natury trudniejsze do opanowania.

Jakie wyzwania i perspektywy w leczeniu EoE?

W kontekście innych badań, warto wspomnieć, że badanie LIBERTY-EoE-TREET fazy 3 wykazało poprawę w punktacji DSQ wśród pacjentów z EoE, którzy otrzymali 24 tygodnie leczenia dupilumabem 300 mg, niezależnie od statusu dylatacji przełyku. Jednak wysoki odsetek pacjentów był oporny na leczenie, co sugeruje wyższą wyjściową ciężkość choroby w porównaniu z obecnym badaniem. Pacjenci otrzymujący dupilumab mieli również dłuższy okres leczenia niż pacjenci leczeni BOS w tym badaniu (24 tygodnie vs 12 tygodni).

Wyniki te mają istotne implikacje dla praktyki klinicznej. Po pierwsze, sugerują, że historia dylatacji powinna być brana pod uwagę przy projektowaniu badań klinicznych EoE, ponieważ może wpływać na ocenę odpowiedzi objawowej na leczenie. Po drugie, wspierają stosowanie połykanych kortykosteroidów u pacjentów, którzy przeszli dylatację przełyku, nawet przy braku natychmiastowej poprawy objawów. Odpowiedź histologiczna (<15 eos/hpf) na połykane kortykosteroidy była również związana ze zmniejszoną liczbą powtarzanych dylatacji przełyku wymaganych do utrzymania podobnego kalibru przełyku w porównaniu z brakiem odpowiedzi (≥15 eos/hpf). Wreszcie, podkreślają komplementarny charakter leczenia medycznego i mechanicznego EoE.

Ograniczenia tej analizy obejmują potencjalne włączenie pacjentów z ciężką chorobą ze względu na rygorystyczne kryteria włączenia oraz fakt, że badanie nie było wystarczająco mocne statystycznie dla oceny istotności w podgrupach analizowanych post hoc. Ponadto, pacjenci, którzy przeszli dylatację przełyku ≤3 miesiące przed włączeniem, byli wykluczeni, choć pojawiające się dane sugerują, że wpływ dylatacji przełyku może trwać ponad rok. Dalsze analizy czasu między dylatacją a endoskopią przesiewową byłyby przydatne do ustalenia wpływu dylatacji przełyku w czasie. Dodatkowa stratyfikacja danych według średnicy dylatacji i liczby wcześniejszych dylatacji również byłaby przydatna do określenia, czy takie czynniki wpływają na związek między histologią a objawami.

Ogólnie rzecz biorąc, BOS 2,0 mg dwa razy dziennie był dobrze tolerowany; większość działań niepożądanych związanych z leczeniem była łagodna do umiarkowanej. Szczegóły ocen bezpieczeństwa są zgłaszane gdzie indziej.

Podsumowując, dylatacja przełyku może być stosowana jako część kompleksowego podejścia terapeutycznego u pacjentów z EoE w celu złagodzenia dysfagii. Ta analiza post hoc wykazała, że wyniki histologiczne były podobne niezależnie od historii dylatacji przełyku, podczas gdy wyniki objawowe i endoskopowe były nią dotknięte. Rozdzielenie między wynikami histologicznymi a objawowymi lub endoskopowymi u pacjentów leczonych BOS sugeruje, że wcześniejsza dylatacja przełyku może zaburzać poprawę objawów w odpowiedzi na terapię medyczną i/lub wskazywać, że pacjenci ci częściej mają oporne objawy. Wyniki te wspierają komplementarny charakter medycznego i mechanicznego leczenia EoE, ale potrzebne są dalsze badania, aby zrozumieć wpływ przebudowy przełyku na odpowiedź na leczenie BOS.

Podsumowanie

Analiza post hoc dużego badania klinicznego fazy 3 oceniła wpływ historii dylatacji przełyku na skuteczność budesonidu w zawiesinie doustnej (BOS) w leczeniu eozynofilowego zapalenia przełyku. Badanie objęło 318 pacjentów, z których 42,8% miało wcześniejszą dylatację przełyku. Odpowiedź histologiczna na leczenie BOS była podobna w obu grupach, jednak zaobserwowano znaczące różnice w odpowiedzi objawowej. Pacjenci bez historii dylatacji wykazali lepszą odpowiedź objawową na leczenie BOS w porównaniu z grupą z historią dylatacji. Wyniki sugerują, że dylatacja przełyku może zaburzać związek między wynikami histologicznymi a objawowymi lub endoskopowymi u pacjentów leczonych kortykosteroidami doustnymi. Badanie podkreśla znaczenie uwzględniania historii dylatacji przy projektowaniu badań klinicznych EoE oraz wspiera komplementarny charakter leczenia medycznego i mechanicznego tej choroby.