FF/VI vs BUD/FOR: trzykrotnie mniej zaostrzeń astmy przy lepszej adherencji

Nowe dane z praktyki klinicznej rzucają światło na efektywność dwóch popularnych schematów leczenia astmy – stosowanego raz dziennie flutikazonu furoatu/wilanterolu (FF/VI) oraz przyjmowanego dwukrotnie budezonidu/formoterolu (BUD/FOR). Retrospektywna analiza obejmująca ponad 18 tysięcy pacjentów z Anglii pokazuje, że wśród osób, które kontynuowały terapię przez pełny rok bez przerw, FF/VI wiązało się z prawie trzykrotnie niższą liczbą zaostrzeń astmy. To odkrycie może mieć istotne znaczenie dla codziennej praktyki lekarzy prowadzących pacjentów z astmą, szczególnie w kontekście wyboru terapii początkowej.

Jak przeprowadzono analizę porównawczą obu terapii?

Badacze wykorzystali dane z Clinical Practice Research Datalink (CPRD) Aurum – rozległej bazy zawierającej anonimowe dane pacjentów z praktyk lekarza rodzinnego w Anglii, połączonej z danymi szpitalnymi Hospital Episode Statistics (HES). Analizowano zapisy 18 238 dorosłych pacjentów z astmą, którzy rozpoczęli leczenie FF/VI (n=3774) lub BUD/FOR (n=14 464) między grudniem 2015 a lutym 2019 roku.

Kluczowym kryterium włączenia było rozpoczęcie terapii jednym z badanych preparatów bez wcześniejszego stosowania stałych kombinacji ICS/LABA przez co najmniej 12 miesięcy. Pacjenci musieli być zarejestrowani w praktyce lekarza rodzinnego przez minimum rok przed i po rozpoczęciu leczenia. Wykluczono osoby z rozpoznaniem POChP lub innych chorób układu oddechowego mogących wpływać na przebieg astmy.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość zaostrzeń astmy, definiowanych jako: przepisanie krótkotrwałego (≤14 dni) kursu doustnych kortykosteroidów (OCS), hospitalizacja z powodu astmy lub zapis w CPRD o ciężkim zaostrzeniu. Do analizy zastosowano trzy różne strategie statystyczne, różniące się podejściem do tzw. zdarzeń współistniejących – takich jak przerwanie leczenia, zmiana terapii czy utrata kontaktu z pacjentem.

Kim byli pacjenci włączeni do analizy?

Grupy pacjentów rozpoczynających leczenie FF/VI i BUD/FOR były generalnie dobrze zbalansowane pod względem charakterystyki wyjściowej. Średni wiek wynosił 45,6 lat (SD 16,8), 59,6% stanowiły kobiety, a 79,4% to osoby rasy białej. Rozkład statusu socjoekonomicznego był równomierny, z 18-22% pacjentów w każdym kwintylu.

Średnie BMI było podobne w obu grupach (FF/VI: 29,7 kg/m² vs BUD/FOR: 29,1 kg/m²), podobnie jak średnia liczba eozynofili (270 komórek/μl w obu grupach). Wskaźnik stosowania leków przeciwastmatycznych wynosił 0,3 dla obu grup. Większy odsetek pacjentów w grupie FF/VI miał w wywiadzie przepisany ICS (61,3% vs 42,7%).

W okresie przed rozpoczęciem leczenia 30,3% pacjentów rozpoczynających FF/VI było na stopniu 1 lub 2 według GINA (vs 25,0% dla BUD/FOR), a 22,3% na stopniu 3 (vs 15,5%). Odsetek pacjentów, którzy doświadczyli co najmniej jednego umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem, wynosił 12,4% dla BUD/FOR i 13,8% dla FF/VI.

Jaka była częstość zaostrzeń w obu grupach?

W analizie pierwotnej (podczas stosowania leczenia), obejmującej pomiary do momentu wystąpienia zdarzenia współistniejącego, roczna liczba zaostrzeń była numerycznie podobna: 0,1583 dla BUD/FOR vs 0,1356 dla FF/VI (p=0,3023). Również w analizie uwzględniającej dane niezależnie od wystąpienia takich zdarzeń, nie stwierdzono istotnej różnicy: 0,1273 vs 0,1628 (p=0,7523).

Jednak w grupie pacjentów, którzy kontynuowali rozpoczęte leczenie przez pełne 12 miesięcy bez przerwy, wyniki były znacząco różne. Roczna liczba zaostrzeń w grupie FF/VI wyniosła 0,0722, podczas gdy w grupie BUD/FOR – 0,2258 (p=0,0003). Współczynnik częstości zaostrzeń wyniósł 0,3197, co oznacza redukcję o około 68%.

Analiza czasu do pierwszego zaostrzenia, stratyfikowana według dawki początkowej, wykazała niższe ryzyko w grupie FF/VI dla wszystkich porównań dawek z wyjątkiem wysokich dawek. Współczynniki hazardu (HR) z 95% przedziałami ufności wynosiły: dla niskich do średnich dawek FF/VI vs niskie dawki BUD/FOR – 0,58 (0,82; p=0,0053); vs średnie dawki BUD/FOR – 0,64 (0,87; p=0,0088); vs niskie do średnich dawek BUD/FOR – 0,62 (0,87; p=0,0094).

Dla porównania wysokich dawek (FF/VI 200 μg vs BUD/FOR >800 μg) HR wyniósł 1,38 (2,26; p=0,8546), co nie wykazało przewagi FF/VI. Warto zauważyć, że wytyczne NICE zalecają redukcję dawki ICS tam, gdzie to możliwe po osiągnięciu dobrej kontroli astmy, a wcześniejsze badania sugerowały związek między stosowaniem wysokich dawek ICS a zwiększonym ryzykiem zaostrzeń.

Czy pacjenci lepiej kontynuowali leczenie FF/VI?

Analiza trwałości leczenia wykazała istotną przewagę FF/VI nad BUD/FOR. Współczynnik hazardu dla przerwania terapii wyniósł 0,69 (p<0,0001), co oznacza o 31% niższe ryzyko zaprzestania leczenia w grupie FF/VI. Trwałość definiowano jako czas od rozpoczęcia terapii do jej przerwania, przy czym dopuszczano przerwę do 30 dni między końcem jednej recepty a wypełnieniem kolejnej.

Ten wynik jest zgodny z wcześniejszymi europejskimi badaniami retrospektywnymi, które wykazały 12-miesięczną trwałość leczenia na poziomie 66,7-69,0% dla FF/VI versus 53,0-60,3% dla BUD/FOR. Wcześniejsze analizy identyfikowały o 30-35% niższe ryzyko przerwania leczenia dla FF/VI w porównaniu z BUD/FOR, co jest zbieżne z obecnymi wynikami pomimo różnic w definicji przerwy w leczeniu stosowanej między badaniami.

Jednym z możliwych wyjaśnień tych różnic w trwałości leczenia może być schemat dawkowania – jednokrotne dzienne podawanie FF/VI w porównaniu z dwukrotnym BUD/FOR. Wcześniejsze badania wskazywały, że schemat raz dziennie wiąże się z mniejszą liczbą barier w przestrzeganiu zaleceń terapeutycznych.

Jak wyglądało stosowanie doustnych kortykosteroidów?

Analiza stosowania krótkotrwałych (≤14 dni) kursów doustnych kortykosteroidów wykazała istotne różnice między grupami. Pacjenci rozpoczynający leczenie FF/VI otrzymali mniejszą średnią liczbę recept na OCS niż ci rozpoczynający BUD/FOR, co wyrażono współczynnikiem -0,29 (jednostronny 95% CI -0,03; p=0,0352).

Również średnia dawka OCS była niższa w grupie FF/VI, co potwierdzono współczynnikiem 0,41 (jednostronny 95% CI 0,63; p=0,0004). To odkrycie ma szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ nadużywanie OCS stanowi główny problem w leczeniu astmy ze względu na dobrze udokumentowane potencjalne działania niepożądane i związaną z nimi zachorowalność.

Minimalizacja stosowania OCS jest zatem kluczowym celem w leczeniu astmy, a niniejsze wyniki sugerują, że może to być bardziej osiągalne przy rozpoczynaniu terapii od FF/VI. Warto zauważyć, że nie zaobserwowano istotnej różnicy w liczbie recept na SABA między grupami, chociaż była ona numerycznie wyższa w grupie FF/VI.

To może być wyjaśnione faktem, że część pacjentów stosujących BUD/FOR używała go jako terapii ratunkowej (MART – terapia podtrzymująca i ratunkowa) zamiast SABA. Ze względu na brak odpowiedniego kodowania w bazie danych nie było możliwe formalne rozróżnienie pacjentów stosujących BUD/FOR w schemacie stałych dawek od tych w schemacie MART.

Jakie dodatkowe obserwacje poczyniono?

Analiza stratyfikowana według BMI wykazała istotnie niższą częstość zaostrzeń w grupie FF/VI u pacjentów z BMI >28,5 kg/m² (współczynnik częstości <1; p=0,031). To może sugerować szczególną korzyść z terapii FF/VI u pacjentów z nadwagą lub otyłością, którzy często stanowią wyzwanie terapeutyczne.

W analizie uwzględniającej przepisywanie salbutamolu w miesiącu przed i w dniu rozpoczęcia leczenia, w grupie pacjentów kontynuujących terapię przez 12 miesięcy bez przerwy, stwierdzono istotne różnice w częstości zaostrzeń. Dla użytkowników BUD/FOR bez recepty na salbutamol współczynnik częstości wyniósł 0,28 (p=0,0004), a dla tych z receptą – 0,44 (p=0,0179), w porównaniu z użytkownikami FF/VI.

Analiza skumulowanej długości pobytu w szpitalu (zarówno z wszystkich przyczyn, jak i związanego z astmą) wykazała istotne różnice (oba p<0,0001), co może wskazywać na mniejsze obciążenie systemu opieki zdrowotnej w grupie FF/VI. Większość pozostałych wyników, w tym kontrola objawów astmy i częstość ciężkich zaostrzeń, nie wykazała istotnych statystycznie różnic między grupami.

Jakie są ograniczenia tej analizy?

Kluczowym ograniczeniem badania może być możliwość uogólnienia wyników. Obecnie tylko 4,9% praktyk medycznych w Wielkiej Brytanii dostarcza dane do CPRD Aurum, co oznacza, że niewielka część pacjentów pozostających poza rutynową opieką lekarza rodzinnego nie jest reprezentowana. Niemniej jednak charakterystyki demograficzne w CPRD Aurum są uważane za reprezentatywne dla ogólnej populacji.

Kolejnym potencjalnym ograniczeniem jest fakt, że dane wprowadzane są do CPRD Aurum i HES przez różnych pracowników służby zdrowia, co może skutkować subiektywnością, niespójnością lub brakami w danych. Nie było możliwe formalne rozróżnienie pacjentów stosujących BUD/FOR w schemacie stałych dawek od tych w schemacie MART ze względu na brak odpowiedniego kodowania w bazie danych.

Dodatkowo, analiza opierała się wyłącznie na danych dotyczących wystawionych recept, bez możliwości weryfikacji rzeczywistego przyjmowania leków przez pacjentów. Oznacza to, że przestrzeganie zaleceń mogło być przeszacowane w obu grupach. Niemniej jednak, użycie dużej, rzeczywistej bazy danych obejmującej ponad sześć lat obserwacji stanowi istotną siłę tego badania.

Co te wyniki oznaczają dla codziennej praktyki?

Wyniki tej analizy sugerują, że w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej preferowany przez wytyczne GINA schemat ICS/formoterol nie przewyższa pod względem skuteczności regularnego leczenia ICS/LABA podawanym raz dziennie. FF/VI może oferować poprawioną długoterminową trwałość leczenia i lepsze wyniki u pacjentów rozpoczynających terapię.

„Nasze wyniki sugerują, że w praktyce klinicznej, w porównaniu z rozpoczynaniem dwukrotnego dziennego dawkowania BUD/FOR, jednokrotne dawkowanie FF/VI może prowadzić do poprawionej długoterminowej trwałości leczenia, z lepszymi długoterminowymi wynikami u pacjentów z astmą” – piszą autorzy badania.

Szczególnie istotne jest to dla lekarzy pierwszego kontaktu i specjalistów pulmonologów, którzy podejmują decyzje o rozpoczęciu terapii u nowo zdiagnozowanych pacjentów lub tych wymagających eskalacji leczenia. Lepsza trwałość terapii, niższa częstość zaostrzeń u pacjentów kontynuujących leczenie oraz redukcja stosowania doustnych kortykosteroidów to kluczowe korzyści, które mogą przełożyć się na lepszą jakość życia pacjentów i mniejsze obciążenie systemu opieki zdrowotnej.

Warto zauważyć, że korzyści z FF/VI były najbardziej widoczne u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie przez pełny rok – co podkreśla znaczenie nie tylko wyboru odpowiedniej terapii, ale również wsparcia pacjenta w utrzymaniu przestrzegania zaleceń. Prosty schemat dawkowania raz dziennie może w tym kontekście stanowić istotną przewagę praktyczną.

Czy warto rozważyć zmianę podejścia terapeutycznego?

Pacjenci rozpoczynający leczenie FF/VI i BUD/FOR wykazali podobną częstość zaostrzeń w analizie ogólnej populacji. Jednak wśród osób, które kontynuowały leczenie przez pełne 12 miesięcy bez przerwy, ci otrzymujący FF/VI mieli znacząco mniejszą liczbę zaostrzeń – prawie trzykrotnie niższą niż grupa BUD/FOR. Dodatkowo, FF/VI wiązało się z o 31% niższym ryzykiem przerwania terapii oraz mniejszym stosowaniem doustnych kortykosteroidów, zarówno pod względem liczby recept, jak i całkowitej dawki.

Te odkrycia sugerują, że w rzeczywistych warunkach praktyki klinicznej jednokrotne dawkowanie FF/VI może oferować przewagę nad dwukrotnym dawkowaniem BUD/FOR, szczególnie w kontekście długoterminowej adherencji i wyników terapeutycznych. Dla lekarzy prowadzących pacjentów z astmą, wybór terapii początkowej powinien uwzględniać nie tylko skuteczność farmakologiczną, ale również praktyczne aspekty, które mogą wpływać na przestrzeganie zaleceń przez pacjentów.

Dalsze badania mogłyby skupić się na identyfikacji podgrup pacjentów, którzy szczególnie skorzystaliby z terapii FF/VI, oraz na mechanizmach odpowiedzialnych za obserwowane różnice w trwałości leczenia. Niemniej jednak, obecne wyniki dostarczają cennych danych ze świata rzeczywistego, które mogą wspomóc lekarzy w podejmowaniu decyzji terapeutycznych u pacjentów rozpoczynających lub zmieniających leczenie astmy.