Komora inhalacyjna zwiększa skuteczność nebulizacji budesonidu

Czy VHC zwiększa skuteczność nebulizacji budesonidu?

Badanie in vitro opublikowane w czasopiśmie “Pharmaceutics” wykazało, że zastosowanie komory inhalacyjnej z zastawką (VHC) w połączeniu z wibrującymi nebulizatorami siatkowymi (VMN) znacząco poprawia dostarczanie zawiesiny budesonidu do płuc. Budesonid, szeroko stosowany kortykosteroid w leczeniu stanów zapalnych dróg oddechowych w astmie i POChP, jest zwykle podawany miejscowo w formie aerozolu inhalacyjnego.

Naukowcy porównali efektywność nebulizacji jednej oryginalnej i sześciu generycznych formulacji budesonidu o stężeniu 0,25 mg/ml przy użyciu trzech różnych VMN (Silent Mesh, Fast Mesh i One Pro) pracujących samodzielnie oraz z dołączoną komorą inhalacyjną Sanity Turbo Chamber o objętości 175 ml. Podstawowym problemem w dostarczaniu leków do układu oddechowego jest precyzyjne celowanie w określone poziomy drzewa oskrzelowego, co umożliwia miejscowe działanie leku przy jednoczesnej minimalizacji działań niepożądanych.

Jak formuła i urządzenie wpływają na dostarczenie leku?

Budesonid, ze względu na swoją nierozpuszczalność w wodzie, występuje w formulacjach do nebulizacji (atomizacji) w postaci zawiesin wodnych, które muszą być stabilizowane przeciwko agregacji kryształów przez dodatki jonowe i powierzchniowo czynne, takie jak disodu edetat i polisorbat 80. Badania wykazały, że pomimo identycznego stężenia budesonidu, kryształy steroidu w różnych produktach farmaceutycznych miały różne rozmiary. Również właściwości fizykochemiczne, takie jak napięcie powierzchniowe, przewodnictwo i potencjał zeta, nie były identyczne, co mogło odpowiadać za różne ilości leku dostarczanego do układu oddechowego.

Wibrujące nebulizatory siatkowe zyskały popularność ze względu na ich przenośność, cichą pracę i węższy rozkład wielkości kropli, co pozwala na precyzyjniejsze dostarczanie leków do chorych obszarów układu oddechowego. Jednak w przeciwieństwie do nebulizatorów strumieniowych, większość VMN nie posiada zastawek zapobiegających wypływowi aerozolu z urządzenia podczas wydechu, co prowadzi do znacznych strat aerozolu podczas oscylacyjnego przepływu oddechowego.

Jak oceniono właściwości aerozolu?

W metodyce badania zastosowano symulowany przepływ sinusoidalny generowany przez symulator oddychania ASL 5000XL, adaptując krzywą oddechową zdrowego dorosłego. Rozkłady wielkości kropli (DSD) w chmurze aerozolu emitowanej z każdego systemu określono za pomocą metody dyfrakcji laserowej. Pomiary przeprowadzono w zakresie wielkości kropli 0,1-900 μm i pozwoliły na określenie Dv50 (lub VMD – mediany objętościowego rozkładu wielkości) oraz frakcji drobnych cząstek (FPF – frakcji masowej kropli mniejszych niż 5 μm).

Wyniki badania wykazały, że masa wyjściowa aerozolu z VMN bez VHC wynosiła 0,2-0,3 g/min i nieznacznie zależała od produktu budesonidu. Po dołączeniu VHC wydajność pozostała prawie w tym samym zakresie dla nebulizatorów Silent Mesh i One Pro, ale zauważalnie wzrosła w przypadku nebulizatora Fast Mesh (do 0,42 g/min), co mogło być spowodowane konstrukcją rurki wylotowej w tym VMN.

Dlaczego kluczowe parametry aerozolu się zmieniają?

Frakcja drobnych cząstek (FPF) – masa kropli mniejszych niż 5 μm – zawsze wzrastała, gdy VMN były używane z VHC. Najbardziej znaczący wzrost FPF zaobserwowano, gdy nebulizator (sam) generował duże krople. W zależności od produktu budesonidu, FPF wzrosła z 42-50% w samym nebulizatorze Fast Mesh do 51-60% w systemie FM+VHC. Podobnie, FPF znacznie wzrosła z 45-56% w samym nebulizatorze One Pro do 54-70% w systemie OP+VHC. W przypadku nebulizatora Silent Mesh zaobserwowano tylko niewielki wzrost FPF, z 70-78% do 73-80%.

Wartości MMAD (średnica aerodynamiczna mediany masy) również uległy korzystnej zmianie. Niezależnie od próbki budesonidu, oryginalne wartości MMAD (dla VMN bez VHC) wynosiły 3,1-3,8 μm w nebulizatorze Silent Mesh, 5,0-5,5 μm w nebulizatorze Fast Mesh i 4,4-5,5 μm w nebulizatorze One Pro. Po dołączeniu VHC, MMAD zmniejszyło się odpowiednio do 2,9-3,5 μm, 4,3-4,9 μm i 3,6-4,5 μm. Znacznie zmniejszone MMAD w nebulizatorach Fast Mesh i One Pro z VHC i zauważalny wzrost FPF w tych urządzeniach można wytłumaczyć większymi kroplami pierwotnie generowanymi przez te nebulizatory.

Co mówi o skuteczności parametr T i P?

Badacze wprowadzili dwa parametry do ilościowej oceny zmian w dostarczaniu leków z VMN po zastosowaniu VHC: względny wzrost całkowitej dostępności leku (T) oraz względny wzrost płucnej dostępności leku (P). Zarówno T, jak i P były zawsze dodatnie (T=30-300% i P=50-350%, w zależności od nebulizatora i produktu budesonidu), co potwierdziło korzyści płynące z zastosowania VHC. Obliczenia TDA (całkowitej dostępności leku) przeprowadzono przy założeniu, że pacjent wdycha aerozol tylko podczas pierwszych 40% czasu całego cyklu oddechowego, ponieważ podczas pauzy i wydechu, tj. pozostałych 60% czasu cyklu, aerozol wytwarzany przez nebulizator jest emitowany na zewnątrz jako tzw. aerozol ucieczkowy.

Interesującym spostrzeżeniem było to, że dla tego samego leku, T i P mogą być wysokie w jednym VMN, ale niskie w innym urządzeniu. Na przykład, dostarczanie aerozolu B6 było silnie wzmocnione przez VHC w nebulizatorze Fast Mesh (T≈300%; P≈350%), ale nie w nebulizatorze Silent Mesh (T≈120%; P≈130%) lub nebulizatorze One Pro, gdzie zysk z używania VHC był stosunkowo niski dla tego samego produktu B6 (T≈30%; P≈80%) w porównaniu do innych produktów budesonidu. Ta zmienność może być spowodowana różnicami w materiale i strukturze siatki, a także innymi cechami konstrukcyjnymi urządzenia, takimi jak liczba i rozmieszczenie wlotów powietrza w rurkach wylotowych VMN.

Jak wpływa VHC na praktykę kliniczną?

Badanie to potwierdza, że zawiesiny budesonidu można nebulizować przez VMN przez długi czas bez zatykania siatki. Literatura sugeruje, że kryształy budesonidu w zawiesinach do nebulizacji (zarówno oryginalnych, jak i generycznych) są zwykle mniejsze niż 3 μm, co oznacza, że mogą przejść przez siatkę. Zastosowanie VHC jako urządzenia dodatkowego do VMN jest zawsze korzystne pod względem zarówno skuteczności dostarczania do płuc, jak i bezpieczeństwa inhalacji nebulizowanych zawiesin budesonidu.

VHC zawsze powoduje częściowe straty aerozolizowanego leku z powodu osadzania się kropli w komorze, ale jednocześnie zatrzymuje aerozol podczas wydechu, eliminując emisję aerozolu do otoczenia. Ponieważ straty są spowodowane głównie mechanizmami uderzenia i sedymentacji, tylko największe krople (>5 μm) są wychwytywane w VHC. Zwiększa to liczbę wdychanych aerozoli, które mogą dotrzeć do dystalnych dróg oddechowych, czyli celu dostarczania budesonidu. Przy użyciu VHC zmniejsza się również niepożądane gromadzenie się leku w górnych drogach oddechowych.

Ograniczeniem tego badania jest to, że wszystkie pomiary przeprowadzono grawimetrycznie, tj. bez chemicznego wykrywania dawki budesonidu w aerozolu. Może to prowadzić do przeszacowania FPF, biorąc pod uwagę, że nie wszystkie małe krople aerozolu zawierają budesonid ze względu na ograniczenia wielkości (kryształy budesonidu muszą być mniejsze niż średnica kropli, aby znajdowały się wewnątrz kropli). Niemniej jednak przedstawione dane pozwalają wykazać zauważalną różnicę ilościową w szybkości emisji i właściwościach aerozolu nebulizowanych zawiesin budesonidu.

W praktyce klinicznej oznacza to, że zastosowanie komory inhalacyjnej z zastawką w połączeniu ze standardowymi wibrującymi nebulizatorami siatkowymi o stałej wydajności bez zastawek jest zalecane. Wyniki badań pokazują jednak, że wzrost wdychanego aerozolu zależy od modelu VMN i produktu budesonidu, co sugeruje, że rzeczywista korzyść z zastosowania komory inhalacyjnej z wibrującym nebulizatorem siatkowym zawsze wymaga ilościowej oceny konkretnego systemu VMN+VHC z danym produktem nebulizacyjnym. Potwierdzono również, że budesonid może być nebulizowany w VMN przez długi okres bez powodowania zatykania siatki.

Podsumowanie

Badanie in vitro opublikowane w czasopiśmie “Pharmaceutics” wykazało, że zastosowanie komory inhalacyjnej z zastawką (VHC) w połączeniu z wibrującymi nebulizatorami siatkowymi (VMN) znacząco poprawia skuteczność dostarczania budesonidu do płuc. Naukowcy porównali efektywność nebulizacji różnych formulacji budesonidu przy użyciu trzech typów VMN. Badania wykazały, że zastosowanie VHC zawsze prowadzi do wzrostu frakcji drobnych cząstek (FPF) oraz korzystnej zmiany średnicy aerodynamicznej mediany masy (MMAD). Wprowadzone parametry oceny – względny wzrost całkowitej dostępności leku (T) oraz względny wzrost płucnej dostępności leku (P) – potwierdziły korzyści z zastosowania VHC, wykazując wartości dodatnie w zakresie T=30-300% i P=50-350%. VHC, mimo częściowych strat aerozolu w komorze, eliminuje jego emisję do otoczenia podczas wydechu i zwiększa ilość wdychanych cząstek docierających do dystalnych dróg oddechowych. W praktyce klinicznej zaleca się stosowanie VHC w połączeniu z VMN, jednak skuteczność tego połączenia zależy od konkretnego modelu nebulizatora i produktu budesonidu.