Nowe podejście w leczeniu NRDS – skuteczność terapii kombinowanej

Co nowego w leczeniu NRDS?

Badanie kliniczne przeprowadzone w Huangshi Maternity and Children’s Health Hospital w Chinach oceniło skuteczność terapii łączonej budesonidu z poractant alfa w leczeniu zespołu niewydolności oddechowej noworodków (NRDS). Badanie objęło 60 wcześniaków z NRDS, których podzielono na dwie równe grupy: kontrolną (otrzymującą tylko poractant alfa) oraz obserwacyjną (otrzymującą kombinację poractant alfa z budesonidem).

Populacja badana obejmowała noworodki urodzone przed 32. tygodniem ciąży, u których NRDS wystąpił w ciągu 24 godzin po urodzeniu i które wymagały wentylacji mechanicznej. Z badania wykluczono dzieci z wewnątrzmacicznymi infekcjami płucnymi, wrodzonymi wadami serca oraz wadami wrodzonymi układu oddechowego. W grupie kontrolnej znalazło się 18 chłopców i 12 dziewczynek, ze średnim wiekiem ciążowym 29,45±1,62 tygodni i średnią masą urodzeniową 1304,56±123,42 g. W grupie obserwacyjnej było 16 chłopców i 14 dziewczynek, ze średnim wiekiem ciążowym 30,07±1,84 tygodni i średnią masą urodzeniową 1359,56±139,60 g. Wśród badanych noworodków, w grupie kontrolnej było 17 przypadków NRDS stopnia III i 13 stopnia IV, natomiast w grupie obserwacyjnej 20 przypadków stopnia III i 10 przypadków stopnia IV. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w charakterystyce wyjściowej między grupami.

Jak przebiegała terapia łączona?

Grupa kontrolna otrzymywała poractant alfa (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Włochy; 3 ml: 0,24 g) w dawce 100 mg/kg podawany dooskrzelowo, raz dziennie. Grupa obserwacyjna, oprócz identycznego schematu podawania poractant alfa, otrzymywała dodatkowo inhalacje z budesonidu (AstraZeneca Pty Ltd.; 2 ml: 0,5 mg) w dawce 0,25 mg/kg, rozpuszczonego w 0,9% roztworze chlorku sodu, raz dziennie przez 5-10 minut. Obie grupy były leczone przez 72 godziny. Podawanie leków przerywano po usunięciu rurki intubacyjnej lub gdy frakcja wdychanego tlenu (FiO₂) spadała poniżej 40%. Wszystkie noworodki otrzymywały również podstawowe leczenie wspomagające, takie jak wsparcie żywieniowe, korekcja niedokrwistości, oczyszczanie dróg oddechowych, zapobieganie infekcjom, odsysanie wydzieliny oraz stabilizacja środowiska wewnętrznego.

Po 72 godzinach leczenia oceniano skuteczność kliniczną według następujących kryteriów: “znacząco skuteczne” (całkowite ustąpienie objawów, normalizacja parametrów gazometrycznych, prawidłowy obraz radiologiczny płuc), “skuteczne” (złagodzenie objawów, poprawa parametrów gazometrycznych, nieprawidłowości w obrazie płuc) oraz “nieskuteczne” (brak poprawy lub pogorszenie wszystkich wskaźników).

Jakie rezultaty przyniosła kombinacja leków?

Wyniki wykazały znacząco wyższą skuteczność terapii łączonej. Po 72 godzinach leczenia w grupie kontrolnej odnotowano 16 przypadków “znacząco skutecznych”, 6 “skutecznych” i 8 “nieskutecznych”, z całkowitym wskaźnikiem skuteczności 73,33%. W grupie obserwacyjnej było 20 przypadków “znacząco skutecznych”, 8 “skutecznych” i tylko 2 “nieskuteczne”, z całkowitym wskaźnikiem skuteczności 93,33% (p=0,038).

Parametry gazometryczne również wykazały istotną poprawę. Przed leczeniem nie było znaczących różnic w poziomach pO₂ i pCO₂ między grupami. Po leczeniu, w grupie z budesonidem odnotowano wyższe wartości ciśnienia parcjalnego tlenu (pO₂) (79,52±6,47 vs 70,36±8,05 mmHg) oraz niższe wartości ciśnienia parcjalnego dwutlenku węgla (pCO₂) (41,25±3,06 vs 45,16±4,32 mmHg) w porównaniu z grupą kontrolną (p<0,05).

Parametry wentylacyjne, w tym szczytowe ciśnienie wdechowe (PIP), częstość oddechów (RR) oraz frakcja wdychanego tlenu (FiO₂), były znacząco niższe w grupie obserwacyjnej po leczeniu (p<0,05), co wskazuje na lepszą funkcję oddechową. W grupie obserwacyjnej PIP wynosiło 18,05±2,40 mmH₂O w porównaniu do 20,18±3,63 mmH₂O w grupie kontrolnej, RR wynosiło 36,25±7,29 oddechów/min w porównaniu do 42,84±6,57 oddechów/min, a FiO₂ wynosiło 28,40±5,22% w porównaniu do 34,77±6,94%.

Ponadto, markery stanu zapalnego, takie jak czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α), interleukina-6 (IL-6) i wysokoczułe białko C-reaktywne (hs-CRP), wykazały znaczący spadek w grupie obserwacyjnej w porównaniu z grupą kontrolną. Po leczeniu, poziom TNF-α w grupie obserwacyjnej wynosił 31,17±6,16 pg/ml vs 42,05±7,06 pg/ml w grupie kontrolnej, IL-6 wynosił 14,24±2,87 pg/ml vs 22,79±5,06 pg/ml, a hs-CRP wynosił 5,82±1,23 μg/ml vs 7,05±1,78 μg/ml (wszystkie p<0,05).

Badanie wykazało również, że poziomy ferrytyny w surowicy (SF) i inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1) były istotnie niższe w grupie obserwacyjnej po leczeniu. SF w grupie obserwacyjnej wynosił 108,30±20,21 ng/ml w porównaniu do 123,09±23,10 ng/ml w grupie kontrolnej, a PAI-1 wynosił 21,28±4,20 ng/ml w porównaniu do 24,87±5,05 ng/ml (p<0,05). Te biomarkery są związane z uszkodzeniem płuc i procesami zapalnymi, a ich obniżenie sugeruje zmniejszenie stopnia uszkodzenia tkanki płucnej.

Warto podkreślić, że czas wentylacji mechanicznej (4,19±0,77 vs 4,78±0,87 dni), czas odstawienia respiratora (22,16±4,17 vs 26,98±5,53 dni) oraz długość pobytu w szpitalu (41,59±8,05 vs 47,48±8,16 dni) były znacząco krótsze w grupie obserwacyjnej (p<0,05). Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych między grupami (23,33% vs 33,33%, p=0,390). W grupie kontrolnej wystąpiły 3 przypadki zapalenia płuc związanego z respiratorem, 3 przypadki krwawienia płucnego, 2 przypadki posocznicy i 2 przypadki martwiczego zapalenia jelit, podczas gdy w grupie obserwacyjnej odnotowano 2 przypadki zapalenia płuc związanego z respiratorem, 2 przypadki krwawienia płucnego, 1 przypadek posocznicy i 2 przypadki martwiczego zapalenia jelit.

Czy mechanizm synergistyczny otwiera nowe perspektywy?

Mechanizm działania kombinowanej terapii może być związany ze zdolnością budesonidu do zmniejszania reakcji zapalnej oraz redukcji obrzęku płuc, co w połączeniu z działaniem poractant alfa (rozszerzanie pęcherzyków płucnych i stymulacja syntezy endogennego surfaktantu) daje efekt synergistyczny. Budesonid pomaga również w redukcji ekspresji SF i PAI-1, co przyczynia się do zmniejszenia uszkodzenia płuc i poprawy funkcji oddechowej. Wcześniejsze badania na modelach zwierzęcych potwierdziły skuteczność kombinacji budesonidu z poractant alfa w leczeniu zespołu niewydolności oddechowej.

Wyniki tego badania sugerują, że kombinacja budesonidu z poractant alfa jest skuteczniejszą strategią leczenia NRDS niż monoterapia poractant alfa. Terapia łączona nie tylko poprawia parametry oddechowe i zmniejsza stan zapalny, ale także skraca czas hospitalizacji, co ma istotne znaczenie kliniczne w opiece nad wcześniakami z NRDS. Pomimo obiecujących wyników, autorzy badania wskazują na pewne ograniczenia, w tym stosunkowo małą liczbę przypadków i krótki okres obserwacji, sugerując potrzebę dalszych badań z większą próbą i dłuższym okresem obserwacji.

Podsumowanie

Badanie kliniczne przeprowadzone w Chinach na 60 wcześniakach z zespołem niewydolności oddechowej noworodków (NRDS) wykazało znaczącą przewagę terapii łączonej budesonidu z poractant alfa nad monoterapią poractant alfa. Grupa otrzymująca kombinację leków osiągnęła wskaźnik skuteczności na poziomie 93,33% w porównaniu do 73,33% w grupie kontrolnej. Terapia łączona przyczyniła się do poprawy parametrów gazometrycznych, wentylacyjnych oraz znaczącego obniżenia markerów stanu zapalnego. Pacjenci leczeni kombinacją leków spędzili krócej czasu na wentylacji mechanicznej, szybciej zostali odłączeni od respiratora i krócej przebywali w szpitalu. Synergistyczne działanie budesonidu i poractant alfa polega na połączeniu efektu przeciwzapalnego i redukcji obrzęku płuc z rozszerzaniem pęcherzyków płucnych i stymulacją produkcji surfaktantu. Mimo pewnych ograniczeń badania, wyniki wskazują na potencjał terapii łączonej jako skuteczniejszej strategii w leczeniu NRDS.