Przełom w leczeniu astmy wariantowej kaszlowej u dzieci

Czy nowa strategia leczenia CVA zmienia perspektywy?

Najnowsze badanie kliniczne przynosi obiecujące wyniki dla dzieci z astmą wariantową kaszlową (CVA), schorzeniem charakteryzującym się przewlekłym kaszlem, które może prowadzić do rozwoju pełnoobjawowej astmy u 50-80% młodych pacjentów. Badanie porównujące skuteczność monoterapii budezonidem z terapią łączoną (budezonid plus montelukast sodu) wykazało znaczącą przewagę podejścia kombinowanego.

CVA stanowi poważne wyzwanie terapeutyczne w pediatrii. Dzieci z tym schorzeniem cierpią na nawracający kaszel z niewielką ilością plwociny, przy czym objawy nasilają się rano, wieczorem oraz po wysiłku fizycznym. Dotychczasowe próby leczenia, w tym długotrwałe stosowanie antybiotyków, nie przynosiły zadowalających rezultatów. Wczesna diagnoza i skuteczne leczenie CVA mają kluczowe znaczenie dla zapobiegania progresji do typowej astmy oskrzelowej. Etiologia tej choroby jest złożona, a badania wskazują, że jej patogeneza i nadreaktywność dróg oddechowych są związane ze stanem zapalnym. Najnowsze badania wykazały, że leukotrieny są mediatorami zapalnymi, które indukują patogenezę CVA i bezpośrednio uczestniczą w powstawaniu i rozwoju choroby.

“Liczne badania kliniczne wskazują, że czynniki zapalne TNF-α i IL-6 wchodzą w interakcje z leukotrienami, tworząc patologiczną podstawę CVA, powodując uszkodzenie błony śluzowej oskrzeli i niekorzystną stymulację receptorów nerwu błędnego, wywołując tym samym objawy kaszlu” – wyjaśniają autorzy badania.

Jakie są podstawy badania i kryteria kwalifikacji?

W badaniu wzięło udział 112 dzieci z diagnozą CVA leczonych w szpitalu od stycznia 2019 do stycznia 2021 roku, podzielonych na dwie równe grupy po 56 osób. Grupa kontrolna składała się z 35 chłopców i 21 dziewczynek, ze średnią wieku 5,8 ± 0,5 lat (zakres 3-9 lat) i średnim czasem trwania choroby 7,6 ± 0,4 miesięcy (zakres 2-13 miesięcy). Grupa badawcza obejmowała 33 chłopców i 23 dziewczynki, ze średnią wieku 5,7 ± 0,6 lat (zakres 2-8 lat) i średnim czasem trwania choroby 7,5 ± 0,6 miesięcy (zakres 3-12 miesięcy). Nie stwierdzono istotnych różnic w podstawowych danych demograficznych między obiema grupami.

Kryteria włączenia do badania obejmowały: diagnozę CVA u dzieci zgodnie z wytycznymi profilaktyki i leczenia astmy oskrzelowej, w połączeniu z objawami klinicznymi i objawami przedmiotowymi; obecność kaszlu, duszności, astmy i innych objawów; czas trwania choroby nie krótszy niż 2 miesiące; brak innych chorób zakaźnych oraz dobrą współpracę i funkcje poznawcze; brak leczenia rozszerzającego oskrzela lub glikokortykosteroidami w ciągu 2 tygodni przed udziałem w badaniu. Z badania wykluczono pacjentów z chorobami układu oddechowego takimi jak gruźlica i zapalenie tchawicy, dzieci z przeciwwskazaniami do stosowania leków objętych badaniem, dzieci z niewydolnością serca, wątroby i nerek, chorobami autoimmunologicznymi i chorobami krwi oraz dzieci z powikłaniami w postaci niewydolności oddechowej.

Po przyjęciu wszyscy pacjenci otrzymali konwencjonalne podstawowe leczenie, takie jak łagodzenie kaszlu i astmy, łagodzenie skurczów i odkrztuszanie flegmy, leczenie przeciwinfekcyjne i inhalacje tlenowe.

Grupa kontrolna otrzymywała standardowe leczenie budezonidem w postaci inhalacji (0,5 mg zawiesiny budezonidu w 1 ml soli fizjologicznej, podawane przez nebulizator z przepływem tlenu 7-8 l/min, przez 10 minut, dwa razy dziennie przez 7 dni), a następnie kontynuowała leczenie w dawce 200 μg/dobę przez 30 dni po wypisie. Grupa badawcza otrzymywała identyczny schemat budezonidu, uzupełniony o doustny montelukast sodu w dawce 4 mg/dobę przez 30 dni.

Jakie wyniki i mechanizmy potwierdzają skuteczność terapii?

Wyniki badania jednoznacznie wskazują na przewagę terapii łączonej. Skuteczność leczenia w grupie badawczej wyniosła 92,9%, znacząco przewyższając grupę kontrolną, gdzie skuteczność osiągnęła 73,2%. W grupie badawczej 75% pacjentów wykazało znaczącą poprawę, 17,9% poprawę, a tylko 9,1% nie odpowiedziało na leczenie. W grupie kontrolnej odpowiednio 53,6% pacjentów wykazało znaczącą poprawę, 19,6% poprawę, a aż 26,8% nie odpowiedziało na leczenie.

Co istotne, parametry funkcji płuc, w tym FEV1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa), FVC (natężona pojemność życiowa), PEF (szczytowy przepływ wydechowy) oraz stosunek FEV1/FVC, uległy znacznie większej poprawie w grupie otrzymującej terapię łączoną. Przed leczeniem nie było istotnych różnic w parametrach funkcji płuc między grupami, natomiast po terapii wszystkie wskaźniki były znacząco lepsze w grupie badawczej. Wartości FEV1 wzrosły z 1,15 ± 0,35 L do 1,79 ± 0,27 L w grupie badawczej, podczas gdy w grupie kontrolnej wzrost był mniejszy – z 1,14 ± 0,33 L do 1,47 ± 0,36 L. Podobne różnice zaobserwowano w przypadku FVC, PEF i stosunku FEV1/FVC.

Szczególnie interesujące okazały się wyniki dotyczące wpływu leczenia na poziom markerów zapalnych. Po zastosowaniu terapii łączonej zaobserwowano znacząco niższe poziomy TNF-α (czynnika martwicy nowotworów alfa), IL-6 (interleukiny 6) oraz IgE (immunoglobuliny E) w porównaniu z grupą kontrolną. Poziom TNF-α w grupie badawczej spadł z 170,98 ± 7,49 ng/L do 110,06 ± 2,98 ng/L, podczas gdy w grupie kontrolnej spadek był mniejszy – z 172,26 ± 7,55 ng/L do 136,24 ± 4,56 ng/L. Podobnie, poziom IL-6 w grupie badawczej zmniejszył się z 311,22 ± 9,74 ng/L do 162,04 ± 7,54 ng/L, a w grupie kontrolnej z 310,26 ± 9,68 ng/L do 204,14 ± 8,54 ng/L. Poziom IgE w grupie badawczej spadł z 1608,55 ± 19,68 U/ml do 669,87 ± 11,20 U/ml, a w grupie kontrolnej z 1605,25 ± 20,63 U/ml do 958,65 ± 14,11 U/ml.

“Istnieje wiele czynników zapalnych zaangażowanych w reakcję zapalną CVA. Leukotrieny są głównymi mediatorami zapalnymi, które mogą bezpośrednio uczestniczyć w reakcji zapalnej dróg oddechowych i promować nadreaktywność oraz nadreaktywność dróg oddechowych” – podkreślają badacze.

Czy mechanizm działania obu leków może wyjaśnić obserwowaną przewagę terapii łączonej? Budezonid, jako niehalogenowany glikokortykosteroid o wysokim profilu bezpieczeństwa, bezpośrednio wpływa na komórki wrodzone oskrzeli i hamuje komórki zapalne, zmniejszając uwalnianie mediatorów alergicznych i łagodząc skurcz mięśni gładkich. Podawany w formie aerozolu zwiększa absorpcję leku w płucach przy jednoczesnym zmniejszeniu jego stężenia w krwiobiegu. Jednak, jak wskazują badacze, skuteczność budezonidu w hamowaniu zapalenia mediowanego przez leukotrieny jest ograniczona.

Montelukast sodu, będący antagonistą receptorów leukotrienowych, wykazuje wysoką specyficzność działania, co pozwala na skuteczne uzupełnienie terapii budezonidem. Selektywnie hamuje aktywność leukotrienów w drogach oddechowych, blokując ich wiązanie z receptorami, co prowadzi do zmniejszenia przepuszczalności naczyń, zapobiegania przebudowie dróg oddechowych oraz ograniczenia infiltracji eozynofilów i skurczu tchawicy.

Czy terapia łączona zyskuje przewagę w praktyce klinicznej?

Warto podkreślić, że terapia łączona nie zwiększyła częstości występowania działań niepożądanych. Incydenty takie jak nudności, wysypka czy bóle głowy wystąpiły u 25,0% pacjentów w grupie badawczej i 23,2% w grupie kontrolnej, co nie stanowi statystycznie istotnej różnicy. W grupie badawczej zaobserwowano nudności u 7,1% pacjentów, wysypkę u 3,6%, bóle głowy u 3,6%, suchość w ustach u 3,6% i zmęczenie u 7,1% pacjentów. W grupie kontrolnej odpowiednio: nudności u 5,4%, wysypkę u 5,4%, bóle głowy u 3,6%, suchość w ustach u 5,4% i zmęczenie u 3,6% pacjentów. Potwierdza to wysokie bezpieczeństwo proponowanego schematu leczenia.

Jak połączenie montelukastu sodu z budezonidem wpływa na funkcję płuc u dzieci z CVA? Badacze sugerują, że oba leki mogą działać synergistycznie. Budezonid hamuje reakcję alergiczną organizmu, pośrednio wpływa na metabolizm kwasu arachidonowego i hamuje syntezę leukotrienów. Montelukast sodu, jako bloker receptorów leukotrienowych, antagonizuje ich działanie, hamuje skurcz dróg oddechowych indukowany przez leukotrieny i promuje poprawę parametrów astmy.

Terapia łączona zastosowana w grupie badawczej może wywierać długotrwały efekt przeciwzapalny, zmniejszać stopień nadreaktywności dróg oddechowych, a także ograniczać uszkodzenia błony śluzowej oskrzeli, przyczyniając się do poprawy objawów choroby i skuteczności klinicznej. Synergistyczne działanie obu leków może wyjaśniać lepsze wyniki obserwowane w grupie badawczej.

Czy wyniki tego badania mogą zmienić praktykę kliniczną w leczeniu CVA u dzieci? Biorąc pod uwagę znaczącą poprawę parametrów funkcji płuc, redukcję markerów zapalnych oraz wysoki profil bezpieczeństwa, terapia łączona wydaje się być obiecującą opcją, szczególnie w przypadkach opornych na standardowe leczenie.

Należy jednak pamiętać o ograniczeniach badania. Jego retrospektywny charakter może wprowadzać błąd selekcji i ograniczać możliwość ustalenia związku przyczynowego. Stosunkowo niewielka próba badawcza oraz krótki okres obserwacji nie pozwalają na ocenę długoterminowych efektów leczenia. Badanie nie uwzględniało również innych potencjalnych czynników zakłócających, takich jak predyspozycje genetyczne, wpływy środowiskowe i przestrzeganie schematów leczenia, które również mogą wpływać na wyniki. Przyszłe badania, szczególnie prospektywne i wieloośrodkowe, są niezbędne do potwierdzenia tych wyników i oceny długoterminowych efektów terapii łączonej na funkcję płuc i częstość nawrotów.

Podsumowując, kombinacja montelukastu sodu z budezonidem w leczeniu dzieci z astmą wariantową kaszlową może znacząco poprawić efekty terapeutyczne, podnieść poziom funkcji płuc i hamować czynniki zapalne bez zwiększania ryzyka działań niepożądanych. Wyniki te mogą mieć istotne znaczenie dla codziennej praktyki klinicznej, oferując lekarzom skuteczniejsze narzędzie w walce z tym trudnym schorzeniem.

Podsumowanie

Badanie kliniczne przeprowadzone na 112 dzieciach z astmą wariantową kaszlową (CVA) wykazało znaczącą przewagę terapii łączonej (budezonid plus montelukast sodu) nad monoterapią budezonidem. Skuteczność leczenia w grupie otrzymującej terapię łączoną wyniosła 92,9%, podczas gdy w grupie kontrolnej osiągnęła 73,2%. Zaobserwowano istotną poprawę parametrów funkcji płuc (FEV1, FVC, PEF, FEV1/FVC) oraz znaczące obniżenie poziomów markerów zapalnych (TNF-α, IL-6, IgE) w grupie stosującej terapię kombinowaną. Profil bezpieczeństwa obu metod leczenia był porównywalny, z działaniami niepożądanymi występującymi u około 25% pacjentów w obu grupach. Synergistyczne działanie budezonidu i montelukastu sodu przyczynia się do skuteczniejszego hamowania reakcji zapalnych i poprawy funkcji płuc, oferując nową, obiecującą strategię w leczeniu CVA u dzieci.

Bibliografia

Miao Yingying, Liang Yamei, Zhang Zhe and Cai Benben. Therapeutic efficacy of montelukast sodium combined with budesonide in children with cough variant asthma: Impact on FEV1 and FVC levels. Medicine 2025, 104(12), 95-100. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000041371.