Czy rektalny budesonid otwiera nowe perspektywy w leczeniu cholangioatrezji?
Przełom w leczeniu cholangioatrezji u niemowląt – rektalny budesonid poprawia długoterminowe przeżycie wątroby rodzimej
Cholangioatrezja (BA) to rzadka wrodzona choroba charakteryzująca się obliteracją lub przerwaniem ciągłości dróg żółciowych, prowadząca do cholestazy, marskości i ostatecznie niewydolności wątroby. Schorzenie to pozostaje głównym wskazaniem do przeszczepienia wątroby w populacji pediatrycznej. Bez interwencji choroba prowadzi do śmierci z powodu schyłkowej niewydolności wątroby.
Operacja Kasai (hepatoportoenterostomia, HPE) przywraca przepływ żółci przez nieokreślony czas, opóźniając lub całkowicie eliminując potrzebę przeszczepienia wątroby. Jednak długoterminowe przeżycie z wątrobą rodzimą pozostaje niepewne, z odsetkiem niepowodzeń po 5 latach wynoszącym około 50%, nawet w ośrodkach o najwyższym poziomie opieki. Sytuacja może być znacznie gorsza w innych regionach świata.
Kluczowe informacje o badaniu:
- Badanie objęło 279 pacjentów (142 w grupie badanej z rektalnym budesonidem, 137 w grupie kontrolnej)
- Znacząca poprawa przeżycia wątroby rodzimej bez żółtaczki w grupie badanej:
– Po 6 miesiącach: 53% vs 39%
– Po 2 latach: 45% vs 28%
– Po 5 latach: 40% vs 23%
– Po 10 latach: 32% vs 13% - Korzyści z leczenia obserwowano wyłącznie u pacjentów z niesyndromową postacią cholangioatrezji
- Minimalna liczba działań niepożądanych w porównaniu do systemowych glikokortykosteroidów
Jakie efekty przynosi terapia budesonidem?
Na powodzenie HPE wpływają takie czynniki jak wiek i stopień zwłóknienia wątroby w momencie operacji, podczas gdy wczesne ustąpienie żółtaczki jest korzystnym czynnikiem prognostycznym. Schneider i współpracownicy wykazali, że całkowita bilirubina poniżej 2 mg/dl (34,2 μmol/l) w ciągu 3 miesięcy po HPE wiąże się z poprawą przeżycia wątroby rodzimej po 2 latach (86%) w porównaniu z pacjentami z poziomem bilirubiny ≥2 mg/dl (20%). W celu poprawy NLS badano różne terapie adjuwantowe, spośród których najszerzej badano podawanie glikokortykosteroidów.
Naukowcy z Hannover Medical School przeprowadzili długoterminową analizę wpływu rektalnego budesonidu na przeżycie wątroby rodzimej u dzieci po operacji Kasai. Wyniki tego badania mogą zrewolucjonizować podejście do leczenia uzupełniającego po HPE. “Nasze dane sugerują, że rektalny budesonid poprawia krótko- i długoterminowe przeżycie wątroby rodzimej bez żółtaczki po HPE u pacjentów z niesyndromową postacią cholangioatrezji, przy mniejszej liczbie działań niepożądanych niż ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy” – piszą autorzy badania.
Badanie objęło 279 pacjentów, w tym 142 w grupie badanej otrzymującej rektalny budesonid i 137 w grupie kontrolnej bez podawania glikokortykosteroidów. Osiemnastu pacjentów odmówiło zgody na leczenie budesonidem i zostało włączonych do grupy kontrolnej. Okres obserwacji wynosił do 10 lat, co czyni to badanie jednym z najdłuższych w ocenie terapii uzupełniającej w cholangioatrezji. Obserwację 6-miesięczną i 2-letnią ukończyło 249 pacjentów (96%), 5-letnią 194 pacjentów (95%), a 10-letnią 142 pacjentów (94%).
Nie wykryto istotnych różnic między grupami w zakresie wieku w momencie operacji, płci czy proporcji BA syndromowej do niesyndromowej. Zaobserwowano natomiast istotną różnicę w poziomach bilirubiny na korzyść grupy badanej, podczas gdy nie stwierdzono istotnych różnic w poziomach aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej czy gamma-glutamylotransferazy.
Wyniki pokazują znaczącą przewagę grupy otrzymującej budesonid pod względem przeżycia wątroby rodzimej bez żółtaczki (jfNLS) we wszystkich punktach czasowych. Po 6 miesiącach jfNLS wynosiło 53% w grupie badanej vs 39% w grupie kontrolnej (p<0,05). Po 2 latach różnica była jeszcze bardziej wyraźna: 45% vs 28% (p<0,005). Co najważniejsze, korzyść utrzymywała się długoterminowo - po 5 latach (40% vs 23%, p<0,05) i nawet po 10 latach (32% vs 13%, p<0,01).
Analiza Kaplana-Meiera wykazała znaczącą długoterminową przewagę przeżycia w grupie badanej (ogólne NLS, p<0,001). Istotna różnica w poziomach bilirubiny po operacji między grupą badaną a kontrolną utrzymywała się przez 6 miesięcy i 2 lata po operacji, ale nie utrzymywała się w kolejnych latach.
Praktyczne aspekty terapii budesonidem:
- Stosowanie pianki z budesonidem (Budenofalk™, 2 mg/dawkę):
– Podawanie od 3-5 dnia po operacji
– Raz dziennie przez 3 miesiące
– Dawka odpowiadająca 4-11 mg/kg/dzień - Korzystny profil bezpieczeństwa dzięki efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę
- Wymaga regularnej obserwacji klinicznej co 3 miesiące, później co 6-12 miesięcy
- Terapia powinna być połączona ze standardowym leczeniem pooperacyjnym (antybiotyki, suplementacja witamin, kwas ursodeoksycholowy)
Czy odpowiedź różni się w zależności od postaci choroby?
Interesującym odkryciem jest fakt, że korzystny efekt budesonidu obserwowano wyłącznie u pacjentów z niesyndromową postacią cholangioatrezji. U pacjentów z postacią syndromową nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami. Czy może to sugerować odmienną patogenezę tych dwóch typów choroby? Wiele wskazuje na to, że postać niesyndromowa rozwija się krótko po urodzeniu i jest napędzana procesem zapalnym, podczas gdy postać syndromowa powstaje we wczesnej ciąży.
Stopień zwłóknienia lub obecność marskości nie wydawały się wpływać na ogólne wskaźniki odpowiedzi. Ze względu na badania sugerujące zmniejszoną skuteczność budesonidu u pacjentów ze zwłóknieniem wątroby (szczególnie w kontekście autoimmunologicznego zapalenia wątroby), badacze spodziewali się innych wyników.
Budesonid, dzięki silnym właściwościom przeciwzapalnym, może skutecznie oddziaływać na procesy zapalne w niesyndromowej BA. Różne odpowiedzi na leczenie budesonidem między tymi dwiema grupami dodatkowo wspierają hipotezę, że zapalenie nie jest centralnym aspektem patofizjologicznym u pacjentów z syndromową postacią choroby.
Co istotne, rektalny budesonid charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa. W przeciwieństwie do systemowych glikokortykosteroidów, które rozpoczyna się od wysokich dawek 4-5 mg/kg/dzień prednizolonu lub metyloprednizolonu, rektalny budesonid wykorzystuje efekt pierwszego przejścia. Większość leku jest wchłaniana w wątrobie, co powoduje mniej ogólnoustrojowych działań niepożądanych. W badanej grupie nie odnotowano poważnych działań niepożądanych związanych ze steroidami. U 8 z 142 pacjentów (6%) w grupie badanej zaobserwowano początkowe zahamowanie wzrostu, które zostało nadrobione do 2 lat obserwacji.
Czy budesonid zmienia standard opieki po HPE?
Jakie implikacje dla praktyki klinicznej niosą te wyniki? Czy rektalny budesonid powinien stać się standardem opieki po HPE u pacjentów z niesyndromową cholangioatrezją? Biorąc pod uwagę długoterminowe korzyści i minimalną toksyczność, wyniki te są niezwykle obiecujące, szczególnie w kontekście wcześniejszych rozczarowujących badań nad systemowymi glikokortykosteroidami.
Warto podkreślić, że w badaniu stosowano piankę z budesonidem (Budenofalk™, 2 mg/dawkę) podawaną od 5. dnia po operacji (od 2021 roku od 3. dnia) raz dziennie przez 3 miesiące. Pojedyncza dawka pianki budesonidu zawiera około 2 mg budesonidu, co odpowiada 25 mg prednizolonu lub 20 mg metyloprednizolonu. Dla grupy badanej przekłada się to na dawkę wahającą się między 4 a 11 mg/kg/dzień.
Standardowa diagnostyka w ośrodku badaczy obejmowała szereg badań u noworodków z cholestazą. W przypadku podejrzenia BA, diagnozę potwierdzano za pomocą otwartej cholangiografii. W przypadkach potwierdzonej BA, przeprowadzano otwartą HPE i standardowe leczenie pooperacyjne (z antybiotykami dożylnymi przez 10-14 dni, antybiotykami doustnymi przez 6 miesięcy oraz długoterminową suplementacją witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i kwasem ursodeoksycholowym).
Standardowa obserwacja obejmowała regularne wizyty w klinice gastroenterologicznej co 3 miesiące, stopniowo zwiększając odstępy do 6 miesięcy, a ostatecznie do 12 miesięcy dla pacjentów z niewikłanym przebiegiem. Niektórzy pacjenci preferowali obserwację blisko domu. Wszyscy zaangażowani pracownicy służby zdrowia otrzymali szczegółową listę dotyczącą trwającego leczenia i czasu jego trwania, w tym leczenia budesonidem.
Jakie wyzwania stawiają badania nad glikokortykosteroidami?
Wyniki tego badania wyróżniają się na tle innych prób oceniających skuteczność glikokortykosteroidów w leczeniu BA. Mimo że liczne badania wykazały korzystny wpływ podawania glikokortykosteroidów na ustąpienie żółtaczki po 6 miesiącach, niewiele z nich oceniało wpływ na przeżycie wątroby rodzimej. Z kilku badań tylko pięć grup zgłosiło korzystny wpływ podawania steroidów na NLS, co sprawia, że dowody uzasadniające podawanie glikokortykosteroidów w celu zmniejszenia lub opóźnienia przeszczepienia wątroby pozostają słabe.
W prospektywnym badaniu Tyraskis i współpracownicy wykazali, że wysokie dawki ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów mogą mieć pozytywny wpływ na NLS u pacjentów młodszych niż 45 dni w momencie operacji. Niemniej jednak, tej hipotezy nie można wiarygodnie zweryfikować z powodu braku porównywalnej grupy kontrolnej. Z kolei Bezerra i współpracownicy nie znaleźli dowodów na poparcie stosowania glikokortykosteroidów w celu poprawy NLS, obserwując jednocześnie pewne zdarzenia związane ze steroidami w swoim prospektywnym randomizowanym badaniu kontrolowanym (badanie START).
Davenport i współpracownicy nie wykazali korzyści po zastosowaniu glikokortykosteroidów w małych dawkach w randomizowanym badaniu kontrolowanym przeprowadzonym w dwóch ośrodkach. W 2013 roku Davenport i współpracownicy opublikowali badanie dotyczące glikokortykosteroidów w wysokich dawkach, wykazując zdecydowaną poprawę w ustąpieniu żółtaczki, ale bez poprawy NLS (log rank p=0,51, najdłuższa obserwacja 5 lat). Tylko jedno randomizowane badanie kontrolowane przeprowadzone przez Lu i współpracowników wykazało znaczącą poprawę NLS po 24 miesiącach po dożylnej i doustnej terapii metyloprednizolonem. Najdłuższa obserwacja w tym badaniu wynosiła 2 lata.
Czy nowe terapie podnoszą poprzeczkę w leczeniu BA?
W przeciwieństwie do wcześniejszych badań, które ograniczały obserwację do krótszych okresów, co mogło wyjaśniać niezadowalające wyniki NLS po ogólnoustrojowym podawaniu glikokortykosteroidów, obecne badanie dostarcza cennych danych długoterminowych. “Pozytywne efekty podawania rektalnego budesonidu stały się widoczne dopiero w 2-letniej obserwacji w naszym poprzednim badaniu. Wczesne korzyści po 6 miesiącach zaobserwowano dopiero po zakończeniu dodatkowych obserwacji” – zauważają badacze.
Warto również wspomnieć o innych terapiach badanych obecnie w leczeniu cholangioatrezji. Inhibitory wychwytu kwasów żółciowych w jelicie krętym (takie jak Odevixibat i Maralixibat) są badane pod kątem ich zdolności do zmniejszania świądu poprzez poprawę metabolizmu kwasów żółciowych. Badania dotyczące BA wykazały obiecujące wyniki, ale konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia bezpieczeństwa i skuteczności.
Niedawne badanie obejmujące pacjentów włączonych do Childhood Liver Disease Research Network (ChiLDReN) i Prospective Database of Infants with Cholestasis (PROBE; NCT00061828) wprowadziło 6-miesięczne stężenie kwasów żółciowych w surowicy jako pozytywny czynnik prognostyczny dla pacjentów z znormalizowanym 6-miesięcznym poziomem bilirubiny w surowicy po HPE. Autorzy wykazali znaczące zmniejszenie skumulowanej częstości 10-letniego przeszczepu wątroby lub zgonu u pacjentów z 6-miesięcznym poziomem kwasów żółciowych <40 μmol/l (8,5% vs 42,9%).
Podczas gdy badanie BOLD dotyczące Odevixibatu jest obecnie w toku (NCT04336722), badanie EMBARK dotyczące efektów Maralixibatu zostało niedawno zakończone (NCT04524390). Mimo że wyniki nie zostały jeszcze opublikowane, wydano komunikat prasowy stwierdzający, że badanie nie osiągnęło pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych.
Niektóre ośrodki podają sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak cholestyramina lub fenobarbital, w celu zwiększenia przepływu żółci, pomimo braku dowodów na korzyści. Badane są również dożylne immunoglobuliny ze względu na ich działanie immunomodulujące, ale początkowe badania nie wykazały wyraźnych korzyści.
Kwas obeticholowy jest badany pod kątem jego roli w metabolizmie kwasów żółciowych i zapaleniu, podczas gdy N-acetylocysteina jest badana ze względu na właściwości hepatoprotekcyjne. Inne badane terapie obejmują GCSF, infuzję autologicznych komórek jednojądrzastych szpiku kostnego, rytuksymab (ChiCTR2000031738), bezafibrat (jRCTs031210066) i probiotyki. Te leki są we wczesnych fazach badań i wykazują różne poziomy obiecujących wyników. Badanie dotyczące efektów śródoperacyjnego wstrzyknięcia mitomycyny C nie wykazało istotnych korzyści.
Jakie są ograniczenia i perspektywy dalszych badań?
Badanie ma pewne ograniczenia. Retrospektywny charakter analizy danych pozwala na zmienność w protokołach obserwacji, a potencjalne błędy systematyczne (historyczna grupa kontrolna, zmiana chirurgów) i czynniki zakłócające nie mogą być całkowicie wykluczone. Mimo tego ograniczenia badanie to stanowi jedną z największych opublikowanych serii dotyczących terapii adjuwantowej w BA, obejmującą 260 pacjentów, dostarczając wartościowych danych.
Badacze przypisują sukces swojemu unikalnemu podejściu: stosując rektalną piankę budesonidu, wyższe stężenia są dostarczane bezpośrednio do pożądanego miejsca działania, jednocześnie utrzymując ogólnoustrojowe działania niepożądane na niskim poziomie. Doustny budesonid, o jeszcze korzystniejszym profilu farmakokinetycznym pod względem metabolizmu pierwszego przejścia, może zatem stanowić obiecujący kierunek przyszłych badań.
Te obiecujące wyniki wspierają potencjalne zastosowanie rektalnego budesonidu jako standardowego leku pooperacyjnego po HPE. Biorąc pod uwagę obserwacyjny charakter danych, kluczowe znaczenie mają prospektywne, randomizowane badania kontrolowane z dużymi próbkami i długoterminową obserwacją, aby potwierdzić te wyniki i określić korzyści i bezpieczeństwo tego podejścia.
Podsumowanie
Przełomowe badanie z Hannover Medical School wykazało, że stosowanie rektalnego budesonidu po operacji Kasai znacząco poprawia długoterminowe przeżycie wątroby rodzimej u pacjentów z cholangioatrezją. W badaniu obejmującym 279 pacjentów, grupa otrzymująca budesonid osiągnęła znacząco lepsze wyniki przeżycia bez żółtaczki w porównaniu z grupą kontrolną, z korzyściami utrzymującymi się nawet po 10 latach obserwacji. Co istotne, pozytywne efekty zaobserwowano wyłącznie u pacjentów z niesyndromową postacią choroby. Rektalny budesonid wykazał korzystny profil bezpieczeństwa, z minimalną liczbą działań niepożądanych w porównaniu do systemowych glikokortykosteroidów. Wyniki te mogą zrewolucjonizować standardy opieki pooperacyjnej w cholangioatrezji, choć konieczne są dalsze prospektywne badania randomizowane dla pełnego potwierdzenia skuteczności tej terapii.
