Skuteczność BUD-ODT w leczeniu EoE – wyniki badania klinicznego

Czy BUD-ODT rewolucjonizuje leczenie EoE?

Tabletki orodyspergowalnie z budezonidem (BUD-ODT) wykazują wysoką skuteczność w leczeniu eozynofilowego zapalenia przełyku w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej, co potwierdzają najnowsze wyniki retrospektywnego badania przeprowadzonego w dwóch niemieckich ośrodkach specjalistycznych. Badanie to dostarcza cennych informacji o skuteczności i bezpieczeństwie terapii BUD-ODT w codziennej praktyce klinicznej, uzupełniając dane z randomizowanych badań klinicznych.

Eozynofilowe zapalenie przełyku (EoE) to przewlekła, postępująca choroba o podłożu immunologicznym, charakteryzująca się dysfagią pokarmów stałych oraz zapaleniem przełyku z dominującą obecnością eozynofilów (≥15 eos/hpf). Nieleczone lub niewłaściwie kontrolowane EoE prowadzi do przebudowy włóknistej, powstawania pierścieni, zwężeń przełyku i znacznego pogorszenia jakości życia pacjentów. Dlatego głównym celem terapeutycznym jest nie tylko osiągnięcie, ale również utrzymanie remisji klinicznej i histologicznej.

Obecnie dostępne są różne opcje terapeutyczne w leczeniu aktywnego EoE. Wśród farmakoterapii wymienić można miejscowe kortykosteroidy, inhibitory pompy protonowej (PPI) oraz niedawno zatwierdzony przeciwciało monoklonalne przeciwko interleukinom 4 i 13 – Dupilumab. Alternatywnym podejściem niefarmakologicznym są diety eliminacyjne, obejmujące 2-, 4- i 6-pokarmowe schematy, które systematycznie eliminują i ponownie wprowadzają potencjalnie alergizujące pokarmy w celu identyfikacji czynników wyzwalających.

Jakie wyniki przynosi praktyka kliniczna BUD-ODT?

W 2018 roku w Europie zatwierdzono pierwszą tabletkę orodyspergowalną zawierającą budezonid (BUD-ODT) do leczenia EoE. Wcześniejsze badania kliniczne wykazały, że 57,6% pacjentów osiąga remisję kliniczno-histologiczną po 6 tygodniach, a 84,7% po 12 tygodniach leczenia indukcyjnego (dawka 1 mg BUD-ODT dwa razy dziennie). W innym 48-tygodniowym randomizowanym badaniu kontrolowanym, 73,5% pacjentów (0,5 mg BUD-ODT dwa razy dziennie) i 75,0% (1,0 mg BUD-ODT dwa razy dziennie) utrzymało remisję kliniczno-histologiczną w porównaniu z 4,4% pacjentów otrzymujących placebo. Czy jednak te imponujące wyniki przekładają się na codzienną praktykę kliniczną?

Badacze z Niemiec przeanalizowali retrospektywnie dane 221 dorosłych pacjentów z aktywnym EoE leczonych BUD-ODT w latach 2018-2022. Średni wiek pacjentów wynosił 43,5 lat, a 69% stanowili mężczyźni. Co istotne, u pacjentów występowały objawy średnio przez 2,5 roku przed postawieniem diagnozy, a 52% miało współistniejące schorzenia atopowe, głównie astmę alergiczną (36,2%) i alergię pokarmową (13,6%). Historia przeszkód pokarmowych dotyczyła 52,5% pacjentów, a u 16,7% stwierdzono zwężenia przełyku, z czego 27% było pochodzenia włóknisto-stenotycznego i wymagało rozszerzania endoskopowego, a pozostałe 73% miało charakter zapalny.

Zgodnie z lokalnym protokołem, pacjenci otrzymywali terapię indukcyjną (IT) przez 6-12 tygodni w dawce 1 mg BUD-ODT dwa razy dziennie. Po osiągnięciu remisji przechodzili do fazy podtrzymującej RM1 (ocena po 14-24 tygodniach) z dawką 0,5 mg dwa razy dziennie lub 1 mg raz dziennie, a następnie do fazy RM2 (ocena po 52-104 tygodniach). Pacjenci nieosiągający remisji mieli możliwość przedłużenia terapii indukcyjnej lub reindukcji.

Z 221 zidentyfikowanych pacjentów leczonych BUD-ODT, 201 ukończyło terapię indukcyjną, z czego 151 przeszło do terapii podtrzymującej. Spośród tych pacjentów, 109 ukończyło fazę RM1, 80 weszło do fazy RM2, a 72 ukończyło fazę RM2, co pokazuje pełny przebieg leczenia w badanej grupie.

Jak skuteczna jest terapia indukcyjna i podtrzymująca?

Wyniki badania pokazują, że po terapii indukcyjnej 75,1% pacjentów osiągnęło remisję kliniczno-histologiczną, przy czym remisję kliniczną (SDI ≤3) odnotowano u 89,1%, a histologiczną u 75,1% pacjentów. Wskaźniki remisji różniły się w zależności od czasu trwania leczenia: 72,6% pacjentów osiągnęło remisję po 6 tygodniach, 75,0% po 8 tygodniach, 66,7% po 10 tygodniach i 79,4% po 12 tygodniach. “Nasze wyniki pokazują, że BUD-ODT jest skutecznym narzędziem w leczeniu EoE w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej, z wynikami porównywalnymi do tych uzyskanych w kontrolowanych badaniach klinicznych” – podkreślają autorzy badania.

Co szczególnie interesujące, po fazie RM1 remisję kliniczno-histologiczną utrzymało 73,4% pacjentów, a po fazie RM2 (czyli po 1-2 latach leczenia) – 76,4%. Całkowitą remisję objawową (SDI = 0) zgłosiło 39,8% pacjentów po terapii indukcyjnej, 66,1% po RM1 i 52,8% po zakończeniu RM2. Głęboką remisję histologiczną (0 eos/hpf) zaobserwowano u 70,0% pacjentów po IT, 48,6% po RM1 i 69,4% po RM2. Te wyniki są zbliżone do danych z randomizowanych badań klinicznych, co potwierdza skuteczność BUD-ODT w długoterminowym leczeniu EoE również w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej.

Analiza z zastosowaniem imputacji wielokrotnej (n=221) wykazała średni wskaźnik remisji na poziomie 68,1% (95% CI: 61,9-74,2) po terapii indukcyjnej, 62,7% (95% CI: 56,2-69,2) po RM1 i 69,9% (95% CI: -2,0 do 141,8) po RM2. Szeroki przedział ufności dla RM2 wskazuje na wysoki stopień niepewności z powodu dużej liczby brakujących danych (n=149).

Badanie wykazało również znaczącą poprawę w ocenie endoskopowej. Średni wynik EREFS zmniejszył się z 3,12 przed leczeniem do 0,75 po terapii indukcyjnej (p<0,01) i pozostał na niskim poziomie przez cały okres obserwacji (0,97 po RM1 i 0,64 po RM2). Remisję endoskopową (EREFS ≤2) osiągnęło 88,1% pacjentów po terapii indukcyjnej, 76,1% po RM1 i 90,3% po RM2. Głęboką remisję endoskopową z wynikiem EREFS = 0 stwierdzono u 60,2% pacjentów po terapii indukcyjnej, 51,4% po RM1 i 62,5% po RM2. Całkowita redukcja w całym okresie obserwacji wyniosła 2,5 punktu.

Czy interwencja dietetyczna wspiera leczenie EoE?

Czy istnieją czynniki, które mogą wpływać na skuteczność leczenia? Analiza wykazała, że wcześniejsza interwencja dietetyczna miała statystycznie istotny, choć umiarkowany, pozytywny wpływ na osiągnięcie remisji kliniczno-histologicznej. Po terapii indukcyjnej zaobserwowano wyższy wskaźnik remisji kliniczno-histologicznej u pacjentów, którzy wcześniej stosowali dietę (χ²(1) = 4,89, p = 0,027; V Craméra = 0,16), co wskazuje na łagodne powiązanie. Efekt ten pozostał istotny podczas pierwszej fazy podtrzymującej (RM1) (χ²(1) = 4,21, p = 0,04; V Craméra = 0,20), sugerując łagodne do umiarkowanego powiązanie. Sugeruje to, że dieta eliminacyjna może wywoływać trwałe zmiany immunologiczne wpływające na aktywność EoE nawet po zakończeniu diety. Badania mikrobiomu również łączą dietę eliminacyjną ze specyficznymi zmianami śluzówkowymi potencjalnie przyczyniającymi się do remisji. Czy zatem powinniśmy rozważać łączenie terapii steroidowej z interwencją dietetyczną dla osiągnięcia optymalnych wyników?

Jak radzić sobie z nawrotami choroby?

Mimo wysokiej skuteczności, średni wskaźnik nawrotów w badaniu wynosił około 25% w całym okresie badania. Jest to wyższe niż w kontrolowanych badaniach klinicznych – 48-tygodniowe badanie BUD-ODT raportuje wskaźnik nawrotu histologicznego na poziomie 13,2% (0,5 mg BUD-ODT dwa razy dziennie) i 10,3% (1 mg dwa razy dziennie) oraz wskaźnik nawrotu klinicznego na poziomie 10,3% (0,5 mg BUD-ODT dwa razy dziennie) i 7,4% (1 mg BUD-ODT dwa razy dziennie). Może to wynikać z mniej intensywnego monitorowania i wsparcia pacjentów w warunkach rzeczywistych, co może negatywnie wpływać na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych.

Pacjenci, którzy nie osiągnęli remisji kliniczno-histologicznej po fazie indukcyjnej (24,9%, 50/201), otrzymali propozycję przedłużenia terapii o dodatkowe 6-8 tygodni (52,0%, 26/50) lub zdecydowali się przerwać leczenie (30,0%, 15/50) z powodu działań niepożądanych. Po przedłużeniu terapii indukcyjnej, remisję kliniczno-histologiczną zaobserwowano u 57,7% (15/26) tych pacjentów.

Na koniec RM1, nawrót kliniczno-histologiczny odnotowano u 26,6% (29/109) pacjentów. Wszystkie nawroty zostały potwierdzone histologicznie, przy czym u dziewięciu pacjentów wystąpiły również objawy kliniczne. Spośród osób doświadczających nawrotu, 86,2% (25/29) zdecydowało się rozpocząć reindukcję przez dodatkowe 6-8 tygodni, z czego 36,0% (9/25) ponownie osiągnęło remisję kliniczno-histologiczną w tym okresie.

Podczas tygodni 52-104 leczenia (RM2), wskaźnik nawrotów wyniósł 23,6% (17/72), przy czym wszystkie nawroty wykazywały zarówno histologiczną, jak i kliniczną aktywność choroby. Procedura była taka sama jak po RM1: 76,5% (13/17) pacjentów przeszło terapię reindukcyjną przez dodatkowe 6-8 tygodni, z czego 46,2% (6/13) ponownie osiągnęło remisję kliniczno-histologiczną.

Jakie znaczenie ma oporność na steroidy?

W sumie 16,9% pacjentów zostało sklasyfikowanych jako opornych na steroidy, co jest niższym odsetkiem niż w poprzednich doniesieniach dotyczących leczenia EoE kortykosteroidami. Wynik ten prawdopodobnie odzwierciedla zarówno specyficzną formulację BUD-ODT w porównaniu z lekami steroidowymi stosowanymi off-label w EoE, jak i nasz schemat leczenia, w którym pacjentom, którzy nie reagowali lub tracili odpowiedź na BUD-ODT, oferowano terapię reindukcyjną.

Czy profil bezpieczeństwa BUD-ODT jest zadowalający?

Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, najczęstszym działaniem niepożądanym była kandydoza jamy ustnej i przełyku, która wystąpiła u 29,4% pacjentów. Po 6-8 tygodniach kandydozę stwierdzono u 18,9% (38/201) pacjentów, co zmniejszyło się do 8,3% (9/109) po 14-24 tygodniach. Następnie częstość występowania wzrosła do 16,7% (12/72) po 52-104 tygodniach. Interesujące jest to, że tylko 30,5% (18/59) tych przypadków wykazywało objawową kandydozę, z czego 27,8% (5/18) przerwało leczenie, co czyni kandydozę jednym z rzadszych powodów przerwania leczenia, ponieważ była skutecznie leczona środkami przeciwgrzybiczymi takimi jak amfoterycyna B lub nystatyna w trakcie terapii.

Inne działania niepożądane obejmowały przyrost masy ciała (2,7%), objawy przełykowe, takie jak ból zamostkowy i refluks (9,1%), problemy z dolnym odcinkiem przewodu pokarmowego (6,8%) oraz objawy neurologiczne, takie jak drętwienie/mrowienie w jamie ustnej, bóle głowy lub zawroty głowy (8,2%). Ogólny wskaźnik przerwania leczenia dla badanej kohorty wyniósł 15,4% (34/221). Główne przyczyny obejmowały działania niepożądane, stanowiące 6,9% przypadków (15/221), oraz nieprzestrzeganie zaleceń u 8,6% pacjentów (19/221).

Dlaczego odpowiedź objawowa nie zawsze idzie w parze z remisją histologiczną?

Odpowiedź objawowa nie zawsze korelowała z remisją histologiczną. Po terapii indukcyjnej 89,1% pacjentów osiągnęło remisję kliniczną, podczas gdy tylko 75,1% wykazało remisję histologiczną. Podobny wzorzec zaobserwowano po RM1 z 83,4% w remisji klinicznej i 73,4% w remisji histologicznej. Efekt ten może wynikać z mechanizmów radzenia sobie rozwiniętych przez pacjentów z czasem. Biorąc pod uwagę opóźnienie między początkową diagnozą a rozpoczęciem miejscowej terapii steroidowej (średnio: 2,5 roku w naszym badaniu), pacjenci często adaptują strategie utrzymania jakości życia pomimo upośledzonej zdolności połykania, takie jak dokładne żucie, przyjmowanie mniejszych kęsów na przełknięcie i zwiększenie spożycia wody podczas posiłków.

Jakie ograniczenia ma to badanie?

Badanie to ma również pewne ograniczenia. Retrospektywny charakter zwiększa podatność na błędy, ponieważ poleganie na dokumentacji medycznej pacjentów może prowadzić do niedokładności. Ponadto, zmniejszająca się z czasem liczba pacjentów z powodu przerwania terapii może wpływać na wiarygodność wniosków dotyczących długoterminowej skuteczności leczenia. Niemniej jednak badanie to jest jednym z niewielu analizujących długoterminowe leczenie EoE za pomocą BUD-ODT przez ponad 1-2 lata.

Podsumowując, badanie to dostarcza cennych informacji na temat skuteczności i bezpieczeństwa BUD-ODT w leczeniu EoE w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Wyniki pokazują, że BUD-ODT jest skuteczną opcją terapeutyczną zarówno w indukcji, jak i utrzymaniu remisji aktywnego EoE u dorosłych. Pomimo że trzy czwarte pacjentów osiągnęło remisję kliniczno-histologiczną i endoskopową w każdej fazie, ogólny wskaźnik nawrotów wyniósł 24,1%, a kilku pacjentów zostało sklasyfikowanych jako nieodpowiadających na steroidy. Istotne jest, aby ci pacjenci mieli dostęp do dodatkowych opcji leczenia, ponieważ nieleczone lub nieadekwatnie leczone EoE może postępować i prowadzić do powikłań, takich jak tworzenie się zwężeń i/lub niedrożność z powodu bolusa pokarmowego. Jednakże, w odniesieniu do bezpieczeństwa leczenia, wykazano, że chociaż kandydoza była najczęstszym zdarzeniem niepożądanym, nie prowadziła do przerwania leczenia tak często jak nieprzestrzeganie zaleceń i inne (znacznie rzadziej występujące) działania niepożądane.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie przeprowadzone w dwóch niemieckich ośrodkach specjalistycznych na grupie 221 dorosłych pacjentów z aktywnym eozynofilowym zapaleniem przełyku (EoE) wykazało wysoką skuteczność tabletek orodyspergowalnych z budezonidem (BUD-ODT). Po terapii indukcyjnej 75,1% pacjentów osiągnęło remisję kliniczno-histologiczną, a wskaźniki remisji utrzymywały się na podobnym poziomie w terapii podtrzymującej. Skuteczność endoskopowa była jeszcze wyższa, z remisją na poziomie 88,1% po terapii indukcyjnej. Wcześniejsza interwencja dietetyczna miała pozytywny wpływ na osiąganie remisji. Średni wskaźnik nawrotów wynosił około 25%, co jest wyższe niż w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kandydoza jamy ustnej i przełyku była najczęstszym działaniem niepożądanym (29,4% pacjentów), jednak rzadko prowadziła do przerwania leczenia. Ogólny wskaźnik przerwania terapii wyniósł 15,4%, głównie z powodu nieprzestrzegania zaleceń i działań niepożądanych. Badanie potwierdza, że BUD-ODT jest skuteczną i bezpieczną opcją w długoterminowym leczeniu EoE w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej.