Skuteczność budesonide foam enema w leczeniu objawów wrzodziejącego zapalenia

Jak zaprojektowano badanie i kto brał w nim udział?

Badanie obserwacyjne, otwarte, wieloośrodkowe, prospektywne zostało przeprowadzone w 7 ośrodkach w Japonii między październikiem 2020 a majem 2022 roku. Celem badania była ocena skuteczności budesonide foam enema stosowanego dwa razy dziennie w leczeniu objawów bowel urgency (nagłej potrzeby wypróżnienia) u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC).

Do badania włączono pacjentów z łagodnym do umiarkowanego UC (wg kryteriów Japońskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego), w wieku ≥20 lat, którzy zgłaszali objawy bowel urgency (ocenione na podstawie kwestionariusza IBDQ) i otrzymywali stabilne dawki doustnych preparatów 5-ASA przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem obserwacji. Z badania wykluczono pacjentów, którzy w ostatnim czasie stosowali budesonide foam enema, miejscowe preparaty 5-ASA, wlewy lub czopki kortykosteroidowe, a także osoby leczone systemowymi kortykosteroidami, inhibitorami JAK, inhibitorami kalcyneuryny, cytaferezą lub lekami biologicznymi.

Spośród 62 zarejestrowanych pacjentów, 61 zostało włączonych do badania, a 58 ukończyło 4-tygodniowy okres obserwacji. Mediana wieku wynosiła 41 lat, 52,5% stanowiły kobiety. U 45,9% pacjentów występowało zapalenie całego jelita grubego (pancolitis), a u 42,6% – zapalenie lewej części jelita (left-sided colitis). Większość (72,1%) miała umiarkowane nasilenie choroby, a 57,4% chorowało na UC ponad 5 lat.

Jakie efekty terapeutyczne i obserwacje kliniczne wynikają z leczenia?

Głównym punktem końcowym była częstość ustąpienia objawu bowel urgency po 4 tygodniach leczenia, definiowana jako osiągnięcie wyniku 6 lub 7 w odpowiedniej skali IBDQ. Odsetek pacjentów, u których nastąpiła rezolucja bowel urgency wyniósł 50,8% (31/61; 95% CI, 37,7%-63,9%) w całej grupie oraz 58,5% (31/53; 95% CI, 44,1%-71,9%) wśród pacjentów, którzy ukończyli badanie. Istotną poprawę w zakresie bowel urgency zaobserwowano już po 7 dniach leczenia (p<0,05).

Nie wykazano istotnych różnic w częstości ustąpienia bowel urgency w zależności od typu choroby, z wynikami 53,6% (15/28; 95% CI, 33,9%-72,5%) dla pancolitis i 48,5% (16/33; 95% CI, 30,8%-66,5%) dla innych typów (p=0,80). Nie było również istotnych różnic w częstości ustąpienia bowel urgency między pacjentami z wcześniejszym stosowaniem budesonide rectal foam (46,7%) a pacjentami bez wcześniejszego stosowania (52,2%) (p=0,77).

W przypadku bowel incontinence (nietrzymania stolca), które na początku badania występowało u 41% pacjentów (25/61), zaobserwowano tendencję spadkową od 5. dnia, a istotną różnicę potwierdzono w 12. dniu w porównaniu z dniem 0 (p<0,05). Od 26. dnia żaden pacjent nie zgłaszał tego objawu. Wskaźnik ustąpienia bowel incontinence wyniósł 72,0% (18/25; 95% CI, 50,6%-87,9%). Warto zauważyć, że u 56% pacjentów z początkowymi objawami zarówno bowel urgency, jak i bowel incontinence, oba objawy ustąpiły do końca okresu obserwacji. Jednakże u 4 pacjentów nadal występowało bowel urgency pomimo ustąpienia bowel incontinence.

Leczenie budesonide foam enema wiązało się ze znaczącą poprawą jakości życia mierzoną kwestionariuszem IBDQ. Mediana całkowitego wyniku IBDQ wzrosła ze 141,0 (121,0-161,0) na początku badania do 181,0 (160,0-197,0) przy końcowej ocenie, co daje średnią zmianę o +29,0 punktów (p<0,001). Najbardziej znaczącą poprawę zaobserwowano w wymiarze objawów jelitowych (+1,3 punktu). U pacjentów, u których ustąpiły objawy bowel urgency, mediana zmiany całkowitego wyniku IBDQ wynosiła +43,0 punkty (p=0,006). Wszystkie podskale IBDQ z wyjątkiem funkcji społecznych wykazały istotny wzrost od wartości wyjściowej do oceny końcowej. Natomiast u pacjentów, u których bowel urgency nie ustąpiło, nie zaobserwowano istotnego wzrostu całkowitego wyniku IBDQ ani żadnej z podskal IBDQ.

Wyniki częściowej skali Mayo dla częstości wypróżnień były zmienne w okresie obserwacji i wykazywały tendencję spadkową. Najwyraźniejsze zmiany w wynikach częstości wypróżnień pacjenci zgłaszali w 31. dniu, chociaż nie zaobserwowano istotnej różnicy. Natomiast wynik krwawienia z odbytu zmniejszał się z czasem, z istotną redukcją zaobserwowaną w 11. dniu w porównaniu z dniem 0 (p<0,05).

Wskaźnik remisji klinicznej (definiowanej jako wynik krwawienia z odbytu = 0 i wynik częstości wypróżnień = 0 lub zmniejszenie o co najmniej 1 punkt od wartości wyjściowej) wyniósł 64,4% (38/59; 95% CI, 50,9%-76,4%). Co ciekawe, wśród 18 pacjentów, którzy nie osiągnęli remisji klinicznej, u 8 (44,4%) zaobserwowano poprawę w zakresie bowel urgency. Z kolei spośród 35 pacjentów, którzy osiągnęli remisję kliniczną, 12 (34,3%) nadal zgłaszało objawy bowel urgency. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między grupą z remisją kliniczną a grupą bez remisji klinicznej w odniesieniu do ustąpienia bowel urgency (p=0,150).

Bowel urgency wykazywało słabą korelację z częstością wypróżnień (współczynnik korelacji rangowej Spearmana r=-0,33; p=0,017) oraz krwawieniem z odbytu (r=-0,28; p=0,045). Bowel urgency korelowało również z globalną oceną lekarza i częściowymi wynikami Mayo, z wartościami współczynnika korelacji rangowej Spearmana odpowiednio r=-0,48 (p<0,001) i r=-0,43 (p=0,001).

W zakresie bezpieczeństwa, w trakcie badania odnotowano tylko jedno zdarzenie niepożądane – pogorszenie UC (1,6%, 1/61). Nie zaobserwowano żadnych reakcji niepożądanych związanych z lekiem. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych była znacznie niższa w tym badaniu w porównaniu z badaniem fazy III, gdzie częstość występowania zdarzeń niepożądanych wynosiła 45,3% w 6. tygodniu leczenia i 30,0% od 6. do 12. tygodnia. Krótszy okres obserwacji w obecnym badaniu (4 tygodnie) w porównaniu z badaniem fazy III (12 tygodni) może być wyjaśnieniem obserwowanej różnicy w wynikach bezpieczeństwa między badaniami.

Jakie wnioski wynikają z uzyskanych wyników i jakie są ograniczenia badania?

Wyniki badania wskazują, że leczenie budesonide foam enema jest skuteczne w łagodzeniu objawów bowel urgency u pacjentów z UC, z efektem widocznym już po tygodniu terapii. Terapia ta prowadzi również do znaczącej poprawy jakości życia. Obserwacje pokazują, że bowel urgency może utrzymywać się nawet po osiągnięciu remisji klinicznej, co sugeruje, że oprócz stanu zapalnego mogą istnieć inne mechanizmy patologiczne odpowiedzialne za ten objaw, takie jak zmiany w napięciu mięśni gładkich, uwrażliwienie w ścianie jelita, zwiększona odpowiedź skurczowa odbytnicy oraz rozwój włóknienia podśluzówkowego.

Główne ograniczenia badania to jednoramienny projekt porównawczy przed i po leczeniu oraz małe liczebności próby (61 pacjentów zostało włączonych do badania przy docelowej liczbie 80 przypadków). Ponieważ kolonoskopie nie były wykonywane w ramach tego badania, zasięg stanu zapalnego można było ocenić tylko na podstawie kolonoskopii wykonanych w ciągu roku przed rozpoczęciem badania. Dodatkowo, nie zbierano danych dotyczących biomarkerów, ponieważ badanie koncentrowało się na wynikach zgłaszanych przez pacjentów, takich jak bowel urgency. Dane zbierane w dziennikach były gromadzone zgodnie z kwestionariuszem IBDQ i nie zostały zwalidowane. Wielu pacjentów zaczęło wprowadzać dane w dniu 1 (pierwszy dzień stosowania budesonide), ale nie w dniu 0 (dzień przed), dlatego “prawdziwe” dane wyjściowe dotyczące bowel urgency nie zostały dokładnie zebrane dla niektórych pacjentów.

Podsumowując, budesonide foam enema jest skuteczny w leczeniu bowel urgency ocenianego za pomocą IBDQ Q11 i pomaga poprawić jakość życia pacjentów z UC. Wyniki tego badania mają istotne znaczenie dla praktyki klinicznej, ponieważ wskazują, że bowel urgency pacjentów może zostać szybko poprawione podczas leczenia budesonide rectal foam, co czyni go użytecznym w poprawie bowel urgency u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego UC w okresie indukcji remisji.

Podsumowanie

Wieloośrodkowe badanie przeprowadzone w Japonii na grupie 61 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego wykazało skuteczność budesonide foam enema w leczeniu objawów bowel urgency. Po 4 tygodniach terapii u 50,8% pacjentów nastąpiło ustąpienie objawów, a znaczącą poprawę zaobserwowano już po 7 dniach leczenia. W przypadku bowel incontinence wskaźnik ustąpienia objawów wyniósł 72%. Terapia przyczyniła się do znaczącej poprawy jakości życia pacjentów, co potwierdzono wzrostem mediany całkowitego wyniku IBDQ. Wskaźnik remisji klinicznej osiągnął 64,4%. Badanie wykazało wysokie bezpieczeństwo terapii – odnotowano tylko jedno zdarzenie niepożądane. Ograniczeniami badania były jednoramienny projekt oraz mała liczebność próby. Wyniki wskazują, że budesonide foam enema jest skuteczną opcją terapeutyczną w leczeniu bowel urgency u pacjentów z UC, szczególnie w okresie indukcji remisji.