Skuteczność budesonidu w leczeniu nefropatii IgA – wyniki badania klinicznego

Metodyka badania naukowego

Przedstawione badanie to prospektywne, otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne przeprowadzone w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej (real-world data). Badanie miało na celu ocenę skuteczności leczenia budesonidem o przedłużonym uwalnianiu (targeted-release budesonide, TRB) u pacjentów z nefropatią IgA (IgAN). Pacjenci otrzymywali TRB w dawce 16 mg dziennie przez 9 miesięcy, z następowym 1-miesięcznym okresem zmniejszania dawki. Monitorowanie pacjentów odbywało się w regularnych odstępach co 3 miesiące. Zastosowano równanie CKD-EPI do oszacowania GFR (eGFR), a nasilenie białkomoczu oceniano na podstawie 24-godzinnego pomiaru białka w moczu (Uprot) oraz wskaźnika białko/kreatynina w moczu (UPCR).

Kto był badany?

W badaniu uczestniczyło 37 pacjentów z pierwotną nefropatią IgA potwierdzoną biopsją nerki, zdiagnozowanych w ciągu ostatnich 10 lat. Kryteria włączenia obejmowały: wiek 18-75 lat, rasę kaukaską, eGFR >30 ml/min/1,73 m², białkomocz >1 g/dobę w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie co najmniej miesiąca oraz leczenie maksymalną tolerowaną dawką inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAASi) i/lub inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) przez co najmniej 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania. Większość badanych stanowili mężczyźni (26/37), ze średnim wiekiem 50,38 ± 14,26 lat. Średni czas od diagnozy wynosił 45,65 ± 56,67 miesięcy. Około 46% pacjentów (17/37) otrzymywało wcześniej systemowe kortykosteroidy, a 5,4% (2/37) cyklofosfamid.

Opis badania

Badanie koncentrowało się na ocenie wczesnych efektów leczenia TRB oraz identyfikacji klinicznych i histologicznych parametrów, które mogą wpływać na odpowiedź na leczenie. Za punkty końcowe przyjęto: bardzo wczesną odpowiedź (VER) definiowaną jako redukcja białkomoczu o ≥30% przy stabilnym eGFR po 3 miesiącach leczenia oraz wczesną odpowiedź (ER) definiowaną tak samo, ale po 6 miesiącach terapii. Biopsje nerek zostały ponownie ocenione niezależnie przez patologa i nefrologa, którzy nie znali danych klinicznych pacjentów, a następnie sklasyfikowane według zrewidowanego systemu klasyfikacji Oxford z 2016 roku (MEST-C).

Badacze analizowali także wpływ różnych kombinacji parametrów klasyfikacji Oxford, dzieląc pacjentów na podgrupy w zależności od obecności zmian aktywnych (M – hipercelularność mezangialna, E – hipercelularność endokapilarna) i przewlekłych (S – stwardnienie segmentalne, T – zanik cewek). Za pomocą analizy regresji wieloczynnikowej określano niezależne czynniki wpływające na poziom białkomoczu w punktach czasowych T3 i T6.

Warto podkreślić, że IgAN jest najczęstszą pierwotną glomerulopatią na świecie i charakteryzuje się stosunkowo złym rokowaniem, ponieważ około 20% pacjentów ostatecznie osiąga stadium schyłkowej niewydolności nerek w ciągu 20 lat od diagnozy. Leczenie konwencjonalne powinno być stosowane u wszystkich pacjentów, jednak jego wpływ na lokalne i ogólnoustrojowe szlaki immunologiczne jest znikomy. Steroidy mogą korzystnie wpływać na białkomocz, choć ich częste działania niepożądane i zwiększone ryzyko nawrotów ograniczają szerokie zastosowanie. TRB jest pierwszym podejściem terapeutycznym ukierunkowanym na patogenezę choroby, a ostatnie badania kliniczne wykazały korzystny wpływ na redukcję białkomoczu i zachowanie funkcji nerek.

Wyniki

W całej kohorcie pacjentów funkcja nerek pozostała stabilna w czasie leczenia TRB, podczas gdy białkomocz uległ stopniowej redukcji z 2,83 ± 1,6 g/24h (T0) do 2,56 ± 1,85 g/24h (T3) i 1,98 ± 1,47 g/24h (T6) (p = 0,009). Bardzo wczesną odpowiedź (VER) po 3 miesiącach leczenia osiągnęło 17 pacjentów (45,94%). Po 6 miesiącach terapii liczba pacjentów z odpowiedzią (ER) wzrosła do 29 (78,3%, p = 0,004).

Pacjenci z VER charakteryzowali się krótszym czasem od diagnozy (29,41 ± 6,96 vs 65,37 ± 17,64 miesięcy, p = 0,05) oraz lepszą wyjściową funkcją nerek (eGFR T0: 67,96 ± 21,98 vs 48,05 ± 19,24 ml/min/1,73 m², p = 0,01) w porównaniu do pacjentów bez VER. Podobnie, czas od diagnozy był krótszy u pacjentów z ER w porównaniu do pacjentów bez ER (38,36 ± 19,6 vs 78,67 ± 18,64 miesięcy, p = 0,05).

Analiza histologiczna wykazała, że pacjenci z hipercelularnością mezangialną (M1), endokapilarną (E1) i stwardnieniem segmentalnym (S1) wykazali znaczącą poprawę funkcji nerek i redukcję białkomoczu po rozpoczęciu leczenia TRB w porównaniu do pacjentów bez tych cech (M0, E0, S0). Obecność zaniku cewek (T) i półksiężyców (C) nie miała istotnego wpływu na odpowiedź na leczenie.

W analizie wieloczynnikowej obecność hipercelularności mezangialnej (M) była głównym niezależnym czynnikiem wpływającym na poziom białkomoczu zarówno w punkcie czasowym T3, jak i T6.

W grupie 23 pacjentów otrzymujących jednocześnie SGLT2i i TRB, 12 (51,17%) osiągnęło VER, a 19 (82,6%) ER. Jednoczesne stosowanie TRB z SGLT2i wykazało statystycznie istotny wzrost eGFR po 3 miesiącach.

Badacze przeprowadzili również subklasyfikację pacjentów na podstawie ogólnych wyników histologicznych biopsji. Pacjenci zostali podzieleni na grupy: 0 (łagodna aktywność, brak przewlekłości), 1 (brak aktywności, łagodna przewlekłość), 2a (łagodna aktywność, łagodna przewlekłość), 2b (ciężka aktywność, łagodna przewlekłość), 3 (łagodna aktywność, ciężka przewlekłość) i 4 (ciężka aktywność, ciężka przewlekłość). Z 8 pacjentów sklasyfikowanych jako 2b (M1E1S1T0), 6 (75%) miało VER, a 7 (87,5%) wykazało ER. Wszyscy pacjenci z grupy 3 (M1E0S1T1) osiągnęli ER, a z 14 pacjentów z grupy 4 (M1E1S1T1), 10 (71,42%) wykazało zarówno VER, jak i ER.

Podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia zaobserwowano kilka działań niepożądanych. Troje pacjentów (8,1%) doświadczyło niezagrażających życiu infekcji, u jednego pacjenta (2,7%) z wcześniejszym stanem przedcukrzycowym zaobserwowano wzrost hemoglobiny glikowanej powyżej 8%, u jednego (2,7%) wystąpił przejściowy wzrost ciśnienia krwi, a u jednej pacjentki (2,7%) przejściowe zaburzenia miesiączkowania. Jeden pacjent musiał przerwać leczenie z powodu ciężkiej miopatii obwodowej pod koniec czwartego miesiąca leczenia.

Parametry odpowiedzi	VER (n=17)	Non-VER (n=20)	p
Czas od diagnozy (miesiące)	29,41 ± 6,96	65,37 ± 17,64	0,05
eGFR T0 (ml/min/1,73 m²)	67,96 ± 21,98	48,05 ± 19,24	0,01
Uprot T0 (g/24h)	2,67 ± 1,61	2,96 ± 1,69	0,66
Uprot T3 (g/24h)	1,47 ± 0,81	3,49 ± 1,98	0,002

Wnioski

Badanie wykazało, że leczenie TRB prowadzi do szybkiej redukcji białkomoczu u pacjentów z IgAN, przy czym efekt ten jest najwyraźniejszy u osób z krótkim czasem od diagnozy, zachowaną funkcją nerek i aktywnymi zmianami w biopsji nerki. Prawie połowa pacjentów doświadczyła bardzo wczesnej redukcji białkomoczu już po 3 miesiącach leczenia, a odsetek ten znacząco wzrósł do ponad 78% po 6 miesiącach.

Główne parametry kliniczne determinujące wczesną odpowiedź to czas od rozpoznania i zachowana funkcja nerek. Ponadto, pacjenci z aktywnymi zmianami histologicznymi, w tym obecnością hipercelularności mezangialnej i/lub endokapilarnej, i/lub stwardnienia segmentalnego mogą odnieść korzyści z leczenia TRB. Pacjenci z cechami T1 również wykazali znaczne zmniejszenie poziomu białkomoczu w porównaniu do pacjentów z cechami T0, co może wynikać ze współistnienia z aktywnymi zmianami.

Wyniki badania sugerują, że ocena parametrów klinicznych i histologicznych jest istotna dla wyboru i zastosowania najlepszego podejścia terapeutycznego dla pacjentów z IgAN. Leczenie TRB wydaje się mieć duży potencjał w osiąganiu szybkiej redukcji białkomoczu, jednak powinno być stosowane wcześnie po rozpoznaniu, najlepiej u pacjentów z aktywnymi zmianami i zachowaną funkcją nerek.

Podsumowanie

Prospektywne badanie kliniczne przeprowadzone na 37 pacjentach z nefropatią IgA wykazało znaczącą skuteczność budesonidu o przedłużonym uwalnianiu (TRB). Po 3 miesiącach leczenia 45,94% pacjentów osiągnęło bardzo wczesną odpowiedź (VER), a po 6 miesiącach odsetek pacjentów z odpowiedzią wzrósł do 78,3%. Najlepsze wyniki uzyskano u pacjentów z krótszym czasem od diagnozy i lepszą wyjściową funkcją nerek. Analiza histologiczna wykazała, że obecność hipercelularności mezangialnej była głównym czynnikiem wpływającym na poziom białkomoczu. Terapia była dobrze tolerowana, z niewielką liczbą łagodnych działań niepożądanych. Badanie potwierdza, że TRB jest skuteczną opcją terapeutyczną, szczególnie gdy jest stosowany wcześnie w przebiegu choroby.

Bibliografia

Keskinis Christodoulos, Moysidou Eleni, Kapsia Eleni, Vaios Vasilios, Bintas Christos, Trivyza Maria, Christodoulou Michalis, Lioulios Georgios, Stai Stamatia, Nikolaidou Christina, Pateinakis Panagiotis, Papasotiriou Marios, Liakopoulos Vassilios, Marinaki Smaragdi and Stangou Maria. Factors influencing early response of IgA nephropathy following targeted-release budesonide (TRB) treatment: preliminary results from a multicenter study. Clinical Kidney Journal 2024, 18(1), Art. no. 5-21. DOI: https://doi.org/10.1093/ckj/sfae364.