Surfaktant z budesonidem nie chroni wcześniaków przed BPD

Czy surfaktant z budesonidem chroni ekstremalnie wcześniaki przed BPD?

Surfaktant płucny z budesonidem nie wykazał przewagi nad samym surfaktantem w zapobieganiu dysplazji oskrzelowo-płucnej u niemowląt urodzonych w wieku ciążowym ≤28 tygodni. Metaanaliza trzech randomizowanych badań klinicznych (RCT) obejmujących łącznie 1768 pacjentów wykazała brak istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania BPD: 58,2% w grupie otrzymującej surfaktant z budesonidem vs 60,0% w grupie kontrolnej (RR 0,96; 95% CI: 0,86–1,08; p=0,51). To odkrycie ma kluczowe znaczenie dla praktyki neonatologicznej, gdyż ekstremalna wcześniactwo wiąże się z najwyższym ryzykiem rozwoju BPD – przewlekłego powikłania oddechowego istotnie wpływającego na długoterminowe rokowanie.

Badanie opublikowane w Scientific Reports (2025) stanowi systematyczny przegląd literatury obejmujący publikacje od początku baz danych do października 2025 roku. Autorzy przeszukali PubMed, Scopus, Embase i Cochrane Library, koncentrując się wyłącznie na ekstremalnie wcześniakach – populacji szczególnie narażonej na powikłania oddechowe. Wcześniejsze metaanalizy sugerowały korzyści z terapii skojarzonej, jednak dotyczyły głównie bardziej dojrzałych wcześniaków (GA >28 tygodni), co mogło prowadzić do mylących wniosków.

Dlaczego BPD pozostaje wyzwaniem w neonatologii?

Dysplazja oskrzelowo-płucna dotyka 10–89% ekstremalnie wcześniaków – w zależności od regionu geograficznego – i stanowi główne źródło długoterminowej zachorowalności oddechowej. Niedojrzałość płuc, przedłużona wentylacja mechaniczna, zakażenia szpitalne i procesy zapalne w okresie okołoporodowym to kluczowe czynniki ryzyka rozwoju BPD. Mimo postępów w opiece neonatologicznej – włączając antenatalne kortykosteroidy, optymalizację wentylacji, surfaktant płucny, kofeinę i suplementację witaminy A – częstość występowania BPD w tej grupie pozostaje wysoka.

Systemowe kortykosteroidy (np. deksametazon) skutecznie redukują ryzyko BPD, ale ich stosowanie w pierwszym tygodniu życia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem mózgowego porażenia dziecięcego i nie jest zalecane. Stąd poszukiwanie alternatywnych strategii terapeutycznych. Budezonid – miejscowy kortykosteroid przeciwzapalny – wiąże się z receptorami glukokortykoidowymi w komórkach docelowych, hamując ekspresję genów zapalnych i redukcję produkcji cytokin (interleukiny, TNF). Podanie miejscowe minimalizuje ekspozycję systemową, teoretycznie zmniejszając ryzyko działań niepożądanych, takich jak hiperglikemia czy krwawienie z przewodu pokarmowego.

Jakie badania objęła metaanaliza?

Do przeglądu systematycznego włączono trzy RCT przeprowadzone w latach 2014–2024: badanie jednoośrodkowe z Iranu (Sadeghnia 2018, n=70) oraz dwa wieloośrodkowe – z Australii, Nowej Zelandii, Kanady i Singapuru (Manley 2024, n=1059) oraz ze Stanów Zjednoczonych (Ambalavanan 2025, n=641). Badania różniły się pod względem metody podania budezonidu: dwa stosowały podanie dotchawicze przez rurkę lub cewnik, jedno – surfaktant dotchawiczny z nebulizowanym budesonidem. Dawkowanie budezonidu wynosiło 0,25–0,5 mg/kg, a surfaktantu – 100–200 mg/kg.

Kryteria włączenia obejmowały wiek ciążowy ≤28 tygodni, rozpoznanie zespołu zaburzeń oddychania (RDS) wymagającego surfaktantu oraz wiek poniżej 48 godzin życia. Wykluczono noworodki z poważnymi wadami wrodzonymi, hipoplazją płuc lub wcześniejszym podaniem steroidów postnatalnych. Stosowanie antenatalnych kortykosteroidów było zróżnicowane: od 38–48% w badaniu irańskim do 99,1% w badaniu amerykańskim (88,4–91,1% pełnych kursów).

Ryzyko błędu systematycznego oceniono za pomocą narzędzia Cochrane RoB 2. Dwa badania (Manley i Ambalavanan) uzyskały niskie ryzyko błędu we wszystkich domenach, podczas gdy badanie Sadeghnia wykazało pewne zastrzeżenia w ocenie wyników i ich raportowaniu. Jakość dowodów według GRADE sklasyfikowano jako niską dla częstości BPD i śmiertelności przedwypisowej, oraz umiarkowaną dla stopnia nasilenia BPD i większości wyników wtórnych.

Jak budezonid wpłynął na częstość i nasilenie BPD?

Główny punkt końcowy – częstość występowania BPD według definicji NIH lub Jensena 2019 – nie wykazał istotnej różnicy między grupami: 512/880 (58,2%) w grupie interwencyjnej vs 533/888 (60,0%) w grupie kontrolnej. Analiza podgrup według sposobu podania (dotchawicze vs nebulizowane) również nie wykazała przewagi terapii skojarzonej (RR 0,98; 95% CI: 0,91–1,06 dla podania dotchawiczego). Analiza wrażliwości ograniczona do badań stosujących definicję NIH (Sadeghnia i Ambalavanan) również nie wykazała korzyści (RR 0,81; 95% CI: 0,49–1,35; p=0,43).

Ocena nasilenia BPD według klasyfikacji Jensena 2019 (stopień 1–3) w dwóch największych badaniach nie wykazała różnic między grupami:

• Stopień 1 (łagodny): RR 0,90 (95% CI: 0,70–1,15; p=0,39)
• Stopień 2 (umiarkowany): RR 0,98 (95% CI: 0,88–1,09; p=0,75)
• Stopień 3 (ciężki): RR 1,22 (95% CI: 0,81–1,84; p=0,33)

Warto podkreślić, że ewoluujące definicje BPD stanowią wyzwanie w porównywaniu wyników między badaniami. Tradycyjna definicja NIH opiera się na zapotrzebowaniu na wsparcie oddechowe przez co najmniej 28 dni i poziomie tego wsparcia w 36. tygodniu wieku postmenstruacyjnego (PMA), podczas gdy nowsza definicja Jensena 2019 klasyfikuje BPD wyłącznie na podstawie zapotrzebowania na wsparcie oddechowe w 36. tygodniu PMA. Ta zmiana może prowadzić do różnych wskaźników rozpoznawania BPD w poszczególnych badaniach.

Czy budezonid wpłynął na inne parametry oddechowe i kliniczne?

Analiza punktów końcowych wtórnych nie wykazała istotnych różnic między grupami w żadnym z ocenianych parametrów. Zapotrzebowanie na postnatalną systemową kortykosteroidoterapię było porównywalne: 32,7% vs 33,4% (RR 0,98; 95% CI: 0,85–1,12). Częstość krwawienia płucnego – poważnego powikłania u ekstremalnie wcześniaków – była nieco niższa w grupie otrzymującej budezonid, jednak różnica nie osiągnęła istotności statystycznej: 5,8% vs 8,3% (RR 0,71; 95% CI: 0,50–1,00; p=0,05).

Czas trwania wentylacji mechanicznej nie różnił się między grupami (MD −0,45 dnia; 95% CI: −2,26 do 1,36; p=0,62), podobnie jak długość hospitalizacji (MD 0,27 dnia; 95% CI: −3,29 do 3,84). Śmiertelność przedwypisowa wyniosła 17,2% w grupie interwencyjnej vs 18,6% w grupie kontrolnej (RR 0,92; 95% CI: 0,76–1,13; p=0,44). Częstość późnych zakażeń (17,1% vs 17,7%) oraz przewodu tętniczego wymagającego leczenia (26,5% vs 30,1%) również nie różniły się istotnie, chociaż w przypadku PDA zaobserwowano trend w kierunku mniejszej częstości w grupie otrzymującej budezonid (RR 0,88; 95% CI: 0,75–1,02; p=0,09).

Jakie działania niepożądane odnotowano?

Profil bezpieczeństwa terapii skojarzonej oceniono na podstawie dwóch największych badań. Częstość hiperglikemii – typowego powikłania terapii kortykosteroidami – była nieznacznie wyższa w grupie otrzymującej budezonid (65,5% vs 57,4%), jednak różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (RR 1,18; 95% CI: 0,93–1,49; p=0,18). Należy zaznaczyć, że heterogeniczność w tym przypadku była wysoka (I²=88%), co może odzwierciedlać różnice w definicjach hiperglikemii między ośrodkami.

Spontaniczna perforacja jelit (SIP) – poważne powikłanie u ekstremalnie wcześniaków – wystąpiła u 4,3% pacjentów w grupie interwencyjnej vs 3,1% w grupie kontrolnej (RR 1,38; 95% CI: 0,84–2,27; p=0,21). Chociaż różnica nie była istotna statystycznie, wymaga to dalszej obserwacji w większych grupach pacjentów. Inne działania niepożądane związane z systemową kortykosteroidoterapią – w tym krwawienie z przewodu pokarmowego – nie mogły być poddane metaanalizie z powodu niespójnego raportowania między badaniami.

Co wyróżnia te wyniki na tle wcześniejszych doniesień?

Kluczowym wyróżnikiem niniejszej metaanalizy jest skupienie się wyłącznie na ekstremalnie wcześniakach (GA ≤28 tygodni), w przeciwieństwie do wcześniejszych przeglądów obejmujących bardziej dojrzałe wcześniaki. Wiek ciążowy silnie wpływa na rokowanie i ryzyko BPD – różnice tygodniowe mają znaczący wpływ na wyniki. Rozwój płuc płodu przebiega kontinuum przez całą ciążę: między 17. a 26. tygodniem płuca znajdują się w stadium kanalikowym, a w 27. tygodniu następuje przejście do stadium workowatego, jednak płuca pozostają niedojrzałe i wymagają intensywnego wsparcia oddechowego.

Wcześniejsza metaanaliza Phattraprayoona (2021) wykazała korzyści z terapii skojarzonej, jednak większość niemowląt w włączonych badaniach miała wiek ciążowy powyżej 28 tygodni. W klasycznych badaniach Yeha i wsp. (2008, 2016) około 27–38% uczestników miało masę urodzeniową przekraczającą 1000 g. Ponadto badania te przeprowadzono ponad dekadę temu, w okresie znaczących postępów w opiece neonatologicznej – szczególnie w zakresie strategii wentylacji i prewencji BPD – w porównaniu z badaniami Manleya i Ambalavana z lat 2024–2025.

„Nasze wyniki wskazują, że w przypadku niemowląt urodzonych w wieku ciążowym ≤28 tygodni obecne dowody nie potwierdzają rutynowego stosowania surfaktantu z budesonidem zamiast samego surfaktantu” – piszą autorzy metaanalizy. Ekstremalnie wcześniaki napotykają dodatkowe wyzwania zapalne i wieloczynnikowe – włączając intubację w sali porodowej, zwiększone zapotrzebowanie na inwazyjną wentylację przez przedłużony okres, wydłużoną hospitalizację i niepowodzenia wzrostu postnatalnego – które wszystkie przyczyniają się do rozwoju BPD. Te czynniki ryzyka mogą być mniej rozpowszechnione u bardziej dojrzałych wcześniaków.

Jakie są ograniczenia obecnych dowodów?

Autorzy wskazują kilka istotnych ograniczeń swojej analizy. Po pierwsze, znaczna zmienność w definicjach BPD (NIH vs Jensen 2019) utrudnia bezpośrednie porównania między badaniami. Po drugie, różnice w sposobie podania budezonidu (dotchawicze vs nebulizowane) mogą wpływać na porównywalność wyników. Gdy budezonid jest mieszany z surfaktantem i podawany dotchawiczo, surfaktant służy jako nośnik, ułatwiając transport leku do obwodowych regionów płuc poprzez efekt Marangoniego, zwiększając tym samym zarówno depozycję płucną, jak i aktywność przeciwzapalną.

Po trzecie, do przeglądu zakwalifikowano tylko trzy badania – w tym jedno o małej próbie – podczas gdy większość danych pochodziła z badań Manleya (2024) i Ambalavana (2025). Jakość dowodów według GRADE została oceniona jako niska dla częstości BPD i śmiertelności przedwypisowej (z powodu ryzyka błędu systematycznego i nieprecyzji), oraz umiarkowana dla większości pozostałych punktów końcowych. Heterogeniczność była generalnie niska (I²=0–40%), z wyjątkiem hiperglikemii (I²=88%).

Dodatkowo, niektóre prespecyfikowane punkty końcowe – w tym retinopatia wcześniaków (ROP), martwicze zapalenie jelit (NEC), odma opłucnowa i krwawienie z przewodu pokarmowego – nie mogły być poddane metaanalizie z powodu niespójnego raportowania między badaniami. Brak również danych dotyczących długoterminowych wyników neurorozwojowych, które są kluczowe dla oceny całościowego profilu korzyści i ryzyka tej interwencji.

Czy należy zmieniać obecną praktykę kliniczną?

Obecne dowody nie wspierają rutynowego stosowania surfaktantu płucnego z budesonidem u ekstremalnie wcześniaków urodzonych w wieku ciążowym ≤28 tygodni. Brak korzyści w zakresie redukcji częstości i nasilenia BPD, przy jednoczesnym braku istotnych różnic w parametrach oddechowych, śmiertelności i większości powikłań, sugeruje, że ta strategia terapeutyczna nie przynosi dodatkowych korzyści w tej najwyższej grupie ryzyka. Lekarze powinni kontynuować stosowanie sprawdzonych metod prewencji BPD – włączając antenatalne kortykosteroidy, optymalizację wentylacji, surfaktant płucny, kofeinę i suplementację witaminy A. Konieczne są dalsze dobrze zaprojektowane, wieloośrodkowe badania RCT o dużej próbie, wykorzystujące ujednolicone definicje BPD i standaryzowane protokoły podawania, aby bardziej definitywnie ocenić skuteczność surfaktantu z budesonidem w tej populacji. Do czasu uzyskania takich danych, decyzje kliniczne powinny opierać się na sprawdzonych strategiach terapeutycznych, z indywidualnym podejściem do każdego pacjenta.