Terapia BGF w POChP: wyniki badania ORESTES z praktyki klinicznej

Czy POChP wymaga nowego podejścia terapeutycznego?

Przewlekła obstrukcyjna choroba płuc (POChP) stanowi istotny problem zdrowotny na całym świecie, będąc czwartą główną przyczyną zgonów, odpowiedzialną za 3,25 miliona śmierci w 2021 roku. W Hiszpanii szacowana częstość występowania POChP wynosi 11,8%, przy czym niedodiagnozowanie jest wciąż bardzo wysokie (74,7%). POChP jest główną przyczyną przewlekłej chorobowości, pogorszonej jakości życia oraz zwiększonego wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej.

Pacjenci, którzy doświadczyli jednego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia, są bardziej podatni na nawracające epizody. Zaostrzenia POChP pogarszają stan zdrowia pacjentów, prowadząc do pogorszenia funkcji płuc, przyspieszenia progresji choroby oraz zwiększonej częstości hospitalizacji. Dlatego leczenie zaostrzeń powinno łagodzić ich bezpośredni negatywny wpływ i zapobiegać przyszłym epizodom.

Zalecenia dotyczące farmakologicznego leczenia POChP obejmują podejście stopniowe, w którym leczenie jest eskalowane/deeskalowane w oparciu o indywidualne potrzeby pacjenta w celu optymalizacji kontroli objawów i zapobiegania zaostrzeniom. U pacjentów z POChP, którzy nie są odpowiednio kontrolowani za pomocą kombinacji wziewnego kortykosteroidu (ICS) i długo działającego agonisty β2 (LABA) lub kombinacji LABA i długo działającego antagonisty muskarynowego (LAMA), zaleca się rozpoczęcie terapii trójlekowej z ICS, LABA i LAMA. Terapia trójlekowa może być rozważana jako opcja leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z ≥ 2 umiarkowanymi zaostrzeniami lub ≥ 1 zaostrzeniem prowadzącym do hospitalizacji z liczbą eozynofilów we krwi ≥ 300 komórek/μL. Single-inhaler triple therapy (SITT) wykazała poprawę wytrwałości w leczeniu w porównaniu do multiple-inhaler triple therapy (MITT), zwiększając tym samym skuteczność leczenia.

Terapia trójlekowa z ICS, LABA i LAMA, taka jak budesonide/glycopyrronium/formoterol fumarate dehydrate (BGF), wykazała w randomizowanych badaniach klinicznych zmniejszenie ryzyka umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń, redukcję objawów (takich jak duszność) i zużycia leków ratunkowych, poprawę funkcji płuc i jakości życia związanej ze zdrowiem oraz potencjalną poprawę przeżywalności w porównaniu do pojedynczych środków i podwójnych terapii, jednocześnie prezentując bezpieczny profil. Co istotne, BGF wykazał 20% redukcję wskaźnika ciężkich zaostrzeń w porównaniu do ICS/LABA oraz 49% redukcję ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny w porównaniu do LAMA/LABA.

Chociaż badania kliniczne wykazały skuteczność i bezpieczeństwo BGF, badania w warunkach rzeczywistych dostarczają cennych uzupełniających dowodów, rejestrując wyniki w zróżnicowanych populacjach pacjentów, które są bardziej reprezentatywne dla rutynowej praktyki klinicznej. Mimo że przeprowadzono kilka badań dotyczących SITT, w tym BGF, na arenie międzynarodowej, takie dane pozostają rzadkie w Hiszpanii, ponieważ BGF został wprowadzony na rynek do leczenia podtrzymującego POChP w tym kraju dopiero w 2022 roku.

Jak zaprojektowano badanie ORESTES?

Badanie ORESTES (NCT06321731) było wieloośrodkowym, obserwacyjnym, podłużnym, retrospektywnym badaniem kohortowym przeprowadzonym w 20 szpitalach w Hiszpanii. Kwalifikujący się pacjenci to dorośli (≥ 40 lat) z wcześniejszą diagnozą POChP potwierdzoną spirometrią (po podaniu leku rozszerzającego oskrzela FEV1/FVC < 0,7), którzy rozpoczęli leczenie BGF z powodu POChP co najmniej 12 miesięcy przed rozpoczęciem zbierania danych. Włączono tylko pacjentów z dostępną dokumentacją medyczną przez co najmniej 12 miesięcy przed i po rozpoczęciu BGF.

Pierwszorzędowym celem badania był opis występowania i ciężkości zaostrzeń u pacjentów z rozpoznaniem POChP otrzymujących BGF. W tym celu oceniano roczny wskaźnik zaostrzeń, ogólnie i według ciężkości (ciężkie lub umiarkowane), obserwowany po rozpoczęciu leczenia BGF. Ciężkie zaostrzenie zdefiniowano jako prowadzące do hospitalizacji przez > 24 godziny. Umiarkowane zaostrzenie wymagało ambulatoryjnego leczenia kortykosteroidami systemowymi i/lub antybiotykami i/lub pobytu na izbie przyjęć (ER) przez 24 godziny lub krócej.

W każdym ośrodku badacze retrospektywnie identyfikowali kwalifikujących się pacjentów, przeglądając dokumentację medyczną w odwrotnym porządku chronologicznym, zaczynając od tych, którzy najniedawniej rozpoczęli BGF (czerwiec 2023 r.) i cofając się w czasie, kolejno, aż do osiągnięcia wstępnie zdefiniowanego limitu ośrodka (~35-40 pacjentów). Wszystkie dane, w tym zmienne kliniczne, zdarzenia zaostrzeń, funkcja płuc, wartości laboratoryjne, HCRU i stosowanie leków na POChP, były retrospektywnie zbierane poprzez kompleksowy i systematyczny przegląd skomputeryzowanej dokumentacji medycznej każdego pacjenta.

Kto jest badanym w praktyce klinicznej?

Do badania włączono łącznie 718 pacjentów ze zdiagnozowaną POChP. Średni wiek wynosił 70,17 (9,59) lat, 29,4% stanowiły kobiety, średnia wartość FEV1 wynosiła 1,31 (0,55) L (50,0% [17,0] wartości przewidywanych). Ogółem 72,3% pacjentów wykazywało fenotyp GesEPOC wysokiego ryzyka przy diagnozie, 78,4% prezentowało klinicznie istotną duszność (stopień mMRC ≥ 2), a 50,9% sklasyfikowano jako GOLD E. W sumie 93,0% pacjentów wykazywało ≥ 3 choroby współistniejące, a 79,7% ≥ 1 chorobę współistniejącą układu sercowo-naczyniowego.

Przed rozpoczęciem leczenia BGF, najnowsze terapie obejmowały terapię podwójną u 41,1% pacjentów, ICS/LABA u 15,6% oraz LABA/LAMA u 25,5% ogólnej populacji. Dodatkowo 49,6% pacjentów otrzymywało terapię potrójną jako najnowszą terapię przed rozpoczęciem BGF, z czego 29,1% MITT i 20,5% SITT. Pacjenci naiwni na leczenie podtrzymujące stanowili 6,0%.

Jakie korzyści przynosi terapia BGF?

Wszyscy pacjenci (100%) stosowali zalecaną dawkę dwóch inhalacji dwa razy dziennie. Po 12 miesiącach wytrwałość w leczeniu BGF wynosiła 89,3%. Przerwanie leczenia nastąpiło u 6,6% pacjentów, a 0,4% zostało utraconych dla obserwacji. Ogółem 3,8% pacjentów zmarło w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia BGF, z czego 51,9% zgonów było związanych z układem oddechowym, a 18,5% z układem sercowo-naczyniowym. Średni czas trwania leczenia BGF wynosił 11,38 (2,19) miesięcy.

W roku poprzedzającym rozpoczęcie BGF, 66,4% pacjentów doświadczyło zaostrzeń o dowolnym nasileniu, 46,9% umiarkowanych zaostrzeń, a 35,5% ciężkich zaostrzeń. Roczny wskaźnik (95% CI) wynosił 1,33 (1,22–1,43) dla wszystkich zaostrzeń, 0,83 (0,75–0,92) dla umiarkowanych zaostrzeń i 0,49 (0,43–0,55) dla ciężkich zaostrzeń. W ciągu 12 miesięcy po rozpoczęciu BGF, 53,1% pacjentów miało zaostrzenia o dowolnym nasileniu, 37,2% umiarkowane zaostrzenia, a 27,3% ciężkie zaostrzenia, z rocznym wskaźnikiem (95% CI) zaostrzeń wynoszącym odpowiednio 1,12 (1,04–1,20), 0,69 (0,63–0,76) i 0,43 (0,38–0,48). Zatem odsetek pacjentów doświadczających jakichkolwiek zaostrzeń, umiarkowanych zaostrzeń i ciężkich zaostrzeń zmniejszył się odpowiednio o 20,1%, 20,8% i 23,1% w roku po rozpoczęciu BGF w porównaniu do poprzedniego roku. Ponadto roczny wskaźnik zaostrzeń, umiarkowanych zaostrzeń i ciężkich zaostrzeń zmniejszył się odpowiednio o 15,5%, 17,1% i 12,8%.

Przed rozpoczęciem BGF, 58,1% pacjentów stosowało jakiekolwiek leczenie ratunkowe, natomiast w 12 miesiącach po rozpoczęciu BGF, 45,7% pacjentów to robiło, co stanowi redukcję o 21,3%. Podobnie, odsetek pacjentów stosujących specyficznie leczenie SABA zmniejszył się o 21,1%. Jeśli chodzi o roczne wskaźniki recept, liczba recept na leki ratunkowe zmniejszyła się o 19,4% (z 1,86 do 1,50), a recepty na SABA o 25,5% (z 1,19 do 0,89). Dodatkowo, stosowanie doustnych kortykosteroidów (OCS) zostało zredukowane o 17,1%, a stosowanie antybiotyków o 18,2% w roku po rozpoczęciu BGF.

W poprzednim roku przed rozpoczęciem leczenia BGF, 71,4% pacjentów odwiedziło specjalistę, 64,9% odwiedziło podstawową opiekę zdrowotną, 46,2% zostało przyjętych na ER, a 38,7% było hospitalizowanych. Roczny wskaźnik (95% CI) wizyt u specjalisty wynosił 1,28 (1,18–1,38); wizyt w podstawowej opiece zdrowotnej, 1,89 (1,69–2,09); przyjęć na ER, 0,71 (0,62–0,79); i hospitalizacji, 0,53 (0,47–0,59). W ciągu 12 miesięcy po rozpoczęciu BGF, 71,1% pacjentów odwiedziło specjalistę, 53,7% odwiedziło podstawową opiekę zdrowotną, 34,1% pacjentów zostało przyjętych na ER, a 29,1% pacjentów było hospitalizowanych. Roczny wskaźnik (95% CI) wizyt u specjalisty wynosił 1,51 (1,41–1,60); wizyt w podstawowej opiece zdrowotnej, 1,80 (1,69–1,91); przyjęć na ER, 0,62 (0,56–0,69); i hospitalizacji, 0,47 (0,41–0,52). Zatem w roku po rozpoczęciu BGF, odsetek pacjentów z wizytami w podstawowej opiece zdrowotnej, przyjęciami na ER i hospitalizacjami zmniejszył się odpowiednio o 18,0%, 25,5% i 24,7% w porównaniu do roku przed rozpoczęciem BGF. Odsetek pacjentów z wizytami u specjalisty pozostał podobny (redukcja o 0,4%). Dodatkowo, roczny wskaźnik wizyt w podstawowej opiece zdrowotnej, przyjęć na ER i hospitalizacji zmniejszył się odpowiednio o 4,9%, 12,0% i 12,9%, podczas gdy wskaźnik wizyt u specjalisty wzrósł o 17,5%.

W ciągu 12 miesięcy po rozpoczęciu BGF, 2,8% pacjentów doświadczyło jakiegokolwiek zdarzenia sercowo-naczyniowego, w tym 2,1% pacjentów, którzy doświadczyli niewydolności serca, 0,7% zawału mięśnia sercowego, 0,7% tachyarytmii i 0,3% incydentu naczyniowo-mózgowego.

Wśród pacjentów wcześniej stosujących terapię podwójną (n = 295), składającą się w 62,0% z LABA/LAMA i 38,0% z ICS/LABA, odsetek doświadczających co najmniej jednego zaostrzenia zmniejszył się o 16,9% po rozpoczęciu BGF, a roczne wskaźniki zaostrzeń zostały zredukowane o 11,6%. Odsetek pacjentów z co najmniej jednym umiarkowanym zaostrzeniem zmniejszył się o 18,6%, a tych z co najmniej jednym ciężkim zaostrzeniem o 14,9%. Wskaźniki umiarkowanych zaostrzeń zmniejszyły się o 15,7%, a wskaźniki ciężkich zaostrzeń o 3,9%. Zauważono również znaczne redukcje w stosowaniu dodatkowych terapii: stosowanie leków ratunkowych zmniejszyło się o 20,4% (z 15,2% redukcją rocznej liczby recept), a stosowanie SABA spadło o 23,2% (z 25,0% redukcją rocznej liczby recept). Stosowanie OCS i antybiotyków zmniejszyło się odpowiednio o 10,3% i 15,0% w tej grupie.

Podobnie, u pacjentów wcześniej otrzymujących SITT (n = 147) (57,8% z fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol i 42,2% z beclometasone dipropionate/glycopyrronium bromide/formoterol fumarate), odsetek doświadczających co najmniej jednego zaostrzenia zmniejszył się o 20,6%, podczas gdy odsetek tych z co najmniej jednym umiarkowanym i ciężkim zaostrzeniem spadł odpowiednio o 27,3% i 12,3%. Roczne wskaźniki całkowitych, umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń zmniejszyły się o 17,8%, 22,8% i 11,1%. Tym poprawom towarzyszyła również 21,8% redukcja w rzeczywistym stosowaniu leków ratunkowych (z 29,4% spadkiem rocznej liczby recept) oraz 21,9% redukcja w stosowaniu SABA (z 32,5% spadkiem rocznych recept). Stosowanie OCS i antybiotyków zmniejszyło się odpowiednio o 14,1% i 20,0% w tej grupie.

Retrospektywne, wieloośrodkowe, obserwacyjne badanie ORESTES miało na celu scharakteryzowanie występowania i ciężkości zaostrzeń, profilu demograficznego i klinicznego, wyników klinicznych i wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej (HCRU) wśród pacjentów ze zdiagnozowaną POChP otrzymujących BGF w rzeczywistym środowisku w Hiszpanii. Niewiele badań oceniało stosowanie, bezpieczeństwo i skuteczność BGF w praktyce klinicznej. Badanie w rzeczywistych warunkach w Wielkiej Brytanii, obejmujące 285 pacjentów z POChP, wykazało, że 96,5% i 91,8% pacjentów nie doświadczyło poważnych zdarzeń sercowych lub oddechowych po odpowiednio 90 i 180 dniach leczenia BGF. Badanie EROS, przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych Ameryki z udziałem 2409 pacjentów z POChP z historią zaostrzeń w roku poprzedzającym rozpoczęcie BGF, wykazało, że wczesne rozpoczęcie BGF w ciągu 30 dni po zaostrzeniu było związane z redukcją późniejszych zaostrzeń oraz HCRU i kosztów związanych z POChP. Badanie w rzeczywistych warunkach TORES, z ponad 3000 pacjentów z POChP, wykazało, że BGF był bezpieczny i dobrze tolerowany oraz poprawiał funkcję płuc i jakość życia podczas 12 tygodni obserwacji. Inne nieinterwencyjne badanie porównujące BGF i kombinacje terapii podwójnej przez 26 tygodni wykazało, że BGF redukuje stosowanie OCS i hospitalizacje z powodów oddechowych, bez zwiększania częstości występowania zapalenia płuc. Dlatego to badanie stanowi jedno z największych badań BGF w rzeczywistych warunkach na poziomie międzynarodowym i, według naszej najlepszej wiedzy, największe takie badanie przeprowadzone dotychczas w Hiszpanii.

Populacja badania ORESTES składała się głównie z osób starszych z ciężkim ograniczeniem przepływu powietrza i profilem GesEPOC wysokiego ryzyka. Prawie 80% pacjentów miało znaczną duszność (stopień mMRC ≥ 2), a dwie trzecie doświadczyło co najmniej jednego zaostrzenia w roku poprzedzającym rozpoczęcie BGF, podkreślając znaczne obciążenie objawami i niestabilność kliniczną tej kohorty. Współchorobowość była również wyraźna, z ponad 90% prezentującymi ≥ 3 współistniejące schorzenia i prawie 80% mającymi co najmniej jedną chorobę układu sercowo-naczyniowego. Ta złożoność odzwierciedla profil typowo obserwowany u pacjentów z POChP leczonych w specjalistycznej opiece i jest zgodna z ustaleniami z ostatnich rzeczywistych kohort w Europie, USA, a nawet w Hiszpanii, w tym badania skupionego na podstawowych charakterystykach BGF. Wysoką częstość występowania chorób współistniejących układu sercowo-naczyniowego w POChP można przypisać wspólnym czynnikom ryzyka i mechanizmom patofizjologicznym, podczas gdy zaostrzenia dodatkowo zwiększają ryzyko ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych lub śmierci.

Zgodnie z wytycznymi GOLD 2025, u pacjentów doświadczających zaostrzeń podczas terapii lekami rozszerzającymi oskrzela (podwójnej lub monoterapii), leczenie powinno być eskalowane do kombinacji LABA i LAMA lub do terapii potrójnej z LAMA, LABA i ICS, jeśli liczba eozynofilów we krwi obwodowej wynosi ≥ 300 komórek/μL. Pozytywna odpowiedź na ICS jest bardziej prawdopodobna, gdy liczba eozynofilów we krwi obwodowej wynosi ≥ 100 komórek/μL. W naszym badaniu 41% pacjentów otrzymywało terapię podwójną w roku przed rozpoczęciem BGF (16% ICS/LABA i 26% LABA/LAMA), a prawie połowa była już na terapii potrójnej (29% MITT i 21% SITT). Te liczby są generalnie porównywalne z tymi zgłoszonymi w poprzednich rzeczywistych kohortach z Hiszpanii, Wielkiej Brytanii i USA, choć odsetek pacjentów już na terapii potrójnej przed rozpoczęciem BGF w ORESTES był wyższy niż w Wielkiej Brytanii (40%) i szczególnie w porównaniu z badaniem AURA w Hiszpanii (31%) i USA (21%). Stosowanie OCS przed BGF było również częste (44%), a dwie trzecie pacjentów miało przepisane leki ratunkowe w poprzednim roku, co jest zgodne z innymi badaniami w rzeczywistych warunkach, co podkreśla znaczne obciążenie dodatkowymi terapiami wymaganymi do zarządzania chorobą i zaostrzeniami przed rozpoczęciem BGF.

Niemniej jednak, ci pacjenci nie byli odpowiednio kontrolowani, ponieważ 66% z nich doświadczyło co najmniej jednego zaostrzenia o dowolnym nasileniu, 47% umiarkowanych zaostrzeń i 36% ciężkich zaostrzeń w roku przed rozpoczęciem BGF. Dlatego, zgodnie z zaleceniami wytycznych, BGF był stosowany u pacjentów z POChP, którzy nie byli odpowiednio kontrolowani i doświadczali zaostrzeń mimo intensywnego leczenia.

W ORESTES, odsetek pacjentów doświadczających co najmniej jednego zaostrzenia, a także tych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaostrzeniami, został zredukowany odpowiednio o 20%, 21% i 23% w roku po rozpoczęciu BGF w porównaniu do poprzedniego roku. Dodatkowo, roczne wskaźniki wszystkich zaostrzeń, umiarkowanych zaostrzeń i ciężkich zaostrzeń zostały zredukowane odpowiednio o 16%, 17% i 13%. Chociaż obserwacyjny charakter tego badania uniemożliwia ustalenie przyczynowości lub bezpośrednich związków, te ustalenia są zgodne z redukcjami wskaźników zaostrzeń obserwowanymi w randomizowanych badaniach klinicznych, takich jak badania ETHOS i KRONOS, gdzie BGF wykazał wyższą skuteczność w porównaniu do terapii podwójnych. Co ważne, efekt obserwowany w ORESTES jest w kontekście rutynowej praktyki klinicznej i złożonej populacji pacjentów, uzupełniając dowody z kluczowych badań.

Najnowsze meta-analizy wysokiej jakości randomizowanych badań kontrolowanych wykazały, że terapia potrójna z LABA, LAMA i ICS, szczególnie z BGF, może dostarczyć znaczących korzyści klinicznych, w tym redukcji śmiertelności, zaostrzeń i ryzyka sercowo-naczyniowego, u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej POChP. Co istotne, dowody dla BGF były bardziej solidne, z mniejszą heterogenicznością i bardziej spójnymi efektami w różnych wynikach w porównaniu do innych kombinacji potrójnych. Jednak ograniczenia metodologiczne i zmienność w projektach badań podkreślają potrzebę kontynuowania badań specyficznych dla poszczególnych środków. Te wyniki meta-analizy uzupełniają zarówno sygnały skuteczności w rzeczywistych warunkach obserwowane w ORESTES, jak i kliniczne ustalenia z badań takich jak ETHOS i KRONOS, podkreślając centralną rolę, jaką BGF może odgrywać w zarządzaniu POChP.

W naszym badaniu nie zaobserwowano istotnych zmian w parametrach funkcji płuc ani liczbie eozynofilów we krwi obwodowej podczas obserwacji. Jednak te ustalenia należy interpretować z ostrożnością, ponieważ ocena obu zmiennych była ograniczona przez retrospektywny projekt i fakt, że dane spirometryczne i laboratoryjne nie były konsekwentnie dostępne dla wszystkich pacjentów przez cały okres badania. W przeciwieństwie do tego, randomizowane badania ETHOS i KRONOS wykazały znaczącą poprawę funkcji płuc przy BGF w porównaniu do terapii podwójnych, a badanie TORES w rzeczywistych warunkach zgłosiło zauważalny wzrost średniego FEV1 w tygodniu 12. Zatem, podczas gdy dowody z badań klinicznych i niektórych prospektywnych badań w rzeczywistych warunkach wskazują na pozytywny wpływ BGF na funkcję płuc, nasze wyniki podkreślają wyzwania związane z oceną wyników funkcjonalnych w rutynowej praktyce klinicznej i sugerują potrzebę dalszych badań prospektywnych w tym środowisku.

Szczególnie godnym uwagi ustaleniem tego badania jest wysoka wytrwałość w stosowaniu BGF, ponieważ prawie 90% pacjentów ukończyło co najmniej 12 miesięcy leczenia. Ten wskaźnik wytrwałości jest zauważalnie wysoki dla rzeczywistej kohorty POChP, gdzie przerwanie leczenia i słabe przestrzeganie zaleceń są powszechnymi wyzwaniami. Nie wykluczając, że na te wyniki może wpływać fakt, że jest to kohorta złożonych pacjentów, prawdopodobnie pod ścisłą obserwacją, taka wytrwałość prawdopodobnie odzwierciedla nie tylko korzystne wyniki kontroli choroby, ale także dobrą tolerancję i wygodę leczenia w rutynowej praktyce klinicznej. Dodatkowo, wytrwałość w rzeczywistych warunkach może być zwiększona, gdy pacjenci dostrzegają korzyść w kontroli objawów i doświadczają mniejszej liczby działań niepożądanych. Ta wysoka wytrwałość jest klinicznie istotna, ponieważ może być związana z poprawą długoterminowych wyników, zmniejszonym ryzykiem zaostrzeń i potencjalnie niższym HCRU.

Nasze badanie wykazało, że rzeczywiste stosowanie leków ratunkowych, a także stosowanie SABA, zostało zredukowane o 21% w roku po rozpoczęciu BGF w porównaniu do poprzedniego roku. To ustalenie jest zgodne z wynikami badania ETHOS, gdzie leczenie BGF prowadziło do lepszej kontroli objawów ze znaczącą redukcją stosowania leków ratunkowych SABA w porównaniu do terapii podwójnych. Jednak nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w badaniu KRONOS. W rzeczywistości, zgłoszono, że leczenie BGF przez 180 dni nie wpłynęło na dzienną dawkę SABA do celów ratunkowych. Niemniej jednak, opóźnienie terapii potrójnej po zaostrzeniu było związane ze zwiększonym stosowaniem krótko działających leków ratunkowych. Jeśli chodzi o inne dodatkowe terapie w naszym badaniu, stosowanie OCS zostało zredukowane o 17%, a stosowanie antybiotyków o 18% w roku po rozpoczęciu BGF. Podobnie, nieinterwencyjne badanie porównujące BGF i terapie podwójne przez 26 tygodni wykazało, że leczenie BGF zredukowało stosowanie OCS o 42% i antybiotyków o 25%. Chociaż te wyniki sugerują, że BGF minimalizuje stosowanie leków ratunkowych, OCS i antybiotyków, nasze zrozumienie potrzeby dodatkowych terapii w rzeczywistym życiu skorzystałoby z dalszych badań.

Z definicji, HCRU jest związane z zaostrzeniami, ponieważ ciężkie zaostrzenie to zdarzenie wymagające hospitalizacji przez > 24 godziny, a umiarkowane zaostrzenie wymaga pobytu na izbie przyjęć przez ≤ 24 godziny i/lub ambulatoryjnego leczenia kortykosteroidami systemowymi i/lub antybiotykami. Nasze badanie wykazało, że w roku po rozpoczęciu BGF, roczny wskaźnik wizyt w podstawowej opiece zdrowotnej, przyjęć na ER i hospitalizacji zmniejszył się o około 5%, 12% i 13% w porównaniu do poprzedniego roku. Dodatkowo, odsetek pacjentów z wizytami w podstawowej opiece zdrowotnej, przyjęciami na ER i hospitalizacjami został zredukowany odpowiednio o 18%, 26% i 25%. Te ustalenia są zgodne z poprzednimi badaniami w rzeczywistych warunkach, sugerując, że BGF może złagodzić obciążenie chorobą w systemie opieki zdrowotnej. Co istotne, zaobserwowaliśmy brak redukcji wizyt u specjalistów, na co może wpływać środowisko szpitalne badania, determinujące, że pacjenci byli głównie obserwowani przez specjalistów.

Jeśli chodzi o śmiertelność, 3,8% pacjentów zmarło podczas obserwacji, a większość zgonów była związana z przyczynami oddechowymi lub sercowo-naczyniowymi. Chociaż wskaźniki śmiertelności w badaniu ETHOS były nieco niższe po 1 roku leczenia BGF (2,6%), ważne jest, aby zauważyć, że ETHOS było randomizowanym badaniem klinicznym z bardziej rygorystycznymi kryteriami włączenia i ściślejszą obserwacją, co może nie w pełni odzwierciedlać populację o wyższym ryzyku, bardziej złożoną, obserwowaną w rutynowej praktyce.

Liczba zdarzeń sercowo-naczyniowych obserwowanych w naszym badaniu była mała i nie pozwala na wyciągnięcie stanowczych wniosków. Podobnie niskie wskaźniki zdarzeń były zgłaszane zarówno w badaniach klinicznych, jak i badaniach w rzeczywistych warunkach z BGF, w tym w analizie post hoc z ETHOS. Razem, te dane wskazują na niską częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych przy BGF. Potrzebne są dalsze badania, aby lepiej ocenić wyniki sercowo-naczyniowe u pacjentów z POChP otrzymujących BGF, takie jak trwające prospektywne badanie kliniczne THARROS, zaprojektowane do oceny ciężkich wyników sercowo-płucnych.

W analizach podgrup zaobserwowaliśmy, że pacjenci wcześniej leczeni terapią podwójną, a także ci przechodzący z SITT, doświadczyli redukcji wskaźników zaostrzeń i zmniejszonego stosowania dodatkowych terapii po rozpoczęciu BGF. Te ustalenia wspierają wartość BGF, niezależnie od wcześniejszego schematu leczenia podtrzymującego, czy to stosowanego jako eskalacja, czy jako zmiana, i podnoszą możliwość, że korzyści obserwowane w tej populacji mogą być również osiągalne przy wcześniejszym wprowadzeniu. Audyt EPOCONSUL stwierdził, że zmiany leczenia nie zostały wdrożone u ponad połowy pacjentów z POChP wysokiego ryzyka doświadczających zaostrzeń. Nasze ustalenia wskazują na potencjalną korzyść z BGF w tym kontekście, nawet wśród pacjentów, którzy już otrzymywali terapię potrójną.

Jakie są ograniczenia i mocne strony badania?

Należy przyznać pewne ograniczenia tego badania. Jego retrospektywny, obserwacyjny projekt z natury ogranicza kompletność i standaryzację danych, ponieważ zmienne były zbierane z rutynowych rekordów klinicznych, a nie przez z góry określony protokół. Wpłynęło to szczególnie na dostępność i spójność testów funkcji płuc i wartości laboratoryjnych w czasie, co mogło wpłynąć na ocenę niektórych wyników. Ponadto, brak grupy kontrolnej uniemożliwia jakiekolwiek wnioskowanie przyczynowe lub formalne porównania; dlatego ustalenia powinny być interpretowane jako opisowe. Również, podczas gdy 12-miesięczna obserwacja dostarcza znaczących informacji z rzeczywistego świata, pozostaje niewystarczająca do oceny długoterminowych wyników, takich jak śmiertelność, progresja choroby lub ryzyko sercowo-naczyniowe. Dodatkowo, wybór pacjentów był ograniczony do ośrodków szpitalnych, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na szersze populacje POChP, takie jak te zarządzane głównie w podstawowej opiece zdrowotnej. To środowisko szpitalne mogło również wpłynąć na wzorce wykorzystania opieki zdrowotnej, na przykład wpływając na obserwowane wskaźniki wizyt u specjalistów i w podstawowej opiece zdrowotnej. Ponadto, równoczesne interwencje, takie jak zaprzestanie palenia lub rehabilitacja płucna, nie były zbierane i mogły wpłynąć na niektóre wyniki. Wreszcie, chociaż badanie obejmowało dużą i dobrze scharakteryzowaną kohortę, nie można wykluczyć niezmierzonego zakłócenia i zmienności między ośrodkami.

Mimo tych ograniczeń, badanie ma kilka ważnych mocnych stron. Obejmuje dużą, rzeczywistą kohortę dobrze scharakteryzowanych pacjentów z POChP leczonych w rutynowej praktyce klinicznej, dostarczając spostrzeżeń, które są wysoce istotne dla codziennego zarządzania. Wieloośrodkowy projekt zwiększa zewnętrzną ważność ustaleń, podczas gdy podłużna obserwacja pozwala na ocenę wzorców leczenia i wyników w czasie. Dodatkowo, włączenie złożonej populacji pacjentów często niedoreprezentowanej w randomizowanych badaniach kontrolowanych dodaje cenne dowody dotyczące skuteczności i tolerancji BGF w rzeczywistych warunkach. Te cechy pozycjonują badanie ORESTES jako znaczący wkład w zrozumienie roli BGF we współczesnej opiece nad POChP.

To retrospektywne, wieloośrodkowe, obserwacyjne badanie ORESTES dostarcza kompleksowego opisu występowania i ciężkości zaostrzeń, profilu demograficznego i klinicznego, wyników klinicznych i HCRU w dużej rzeczywistej hiszpańskiej kohorcie pacjentów z POChP leczonych BGF. Populacja obejmowała osoby starsze, wysokiego ryzyka, z ciężkim upośledzeniem funkcji płuc, wieloma chorobami współistniejącymi i wcześniejszym intensywnym leczeniem, w tym terapią potrójną i częstym stosowaniem leków ratunkowych, którzy pozostawali nieodpowiednio kontrolowani, ponieważ większość doświadczyła zaostrzeń w poprzednim roku. Co istotne, nawet w tej zaawansowanej i intensywnie leczonej populacji, dalsze poprawy wskaźników zaostrzeń i HCRU były obserwowane po rozpoczęciu BGF. To nie tylko podkreśla potencjał korzyści klinicznych u złożonych pacjentów, ale także sugeruje, że wcześniejsze wprowadzenie BGF, przed progresją choroby i eskalacją leczenia, może pomóc w optymalizacji wyników i zapobieganiu dalszemu pogorszeniu, chociaż konieczne są dodatkowe badania. Prawie 90% pacjentów ukończyło 12 miesięcy leczenia BGF, odzwierciedlając wysoką wytrwałość w tej rzeczywistej populacji POChP. Wreszcie, wstępne analizy podgrup sugerują, że poprawy w kontroli zaostrzeń i redukcji w stosowaniu dodatkowych leków z BGF są również osiągalne u pacjentów wcześniej leczonych terapią podwójną lub SITT, wzmacniając potencjalne korzyści kliniczne z BGF w różnych historiach wcześniejszego leczenia. Te ustalenia dostarczają wspierających dowodów dla stosowania BGF w rutynowej praktyce w Hiszpanii i podkreślają wartość kontynuowanej oceny w rzeczywistych warunkach, aby uzupełnić dane z randomizowanych badań klinicznych.

Podsumowanie

Badanie ORESTES, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne przeprowadzone w 20 szpitalach hiszpańskich, objęło 718 pacjentów z POChP leczonych terapią trójlekową budezonid/glikopirronium/formoterol (BGF) i dostarczyło istotnych danych z praktyki klinicznej. Populacja badana charakteryzowała się zaawansowanym wiekiem (średnio 70 lat), ciężkim ograniczeniem przepływu powietrza (FEV1 50% wartości przewidywanych) oraz licznymi chorobami współistniejącymi – ponad 90% pacjentów miało trzy lub więcej schorzeń dodatkowych, a prawie 80% prezentowało schorzenia układu sercowo-naczyniowego. Przed włączeniem BGF pacjenci byli intensywnie leczeni – 41% stosowało terapię podwójną, a prawie połowa otrzymywała już terapię trójlekową, jednak pozostawali nieodpowiednio kontrolowani, gdyż dwie trzecie doświadczyło zaostrzeń w poprzednim roku.

Po roku stosowania BGF zaobserwowano istotne korzyści kliniczne. Odsetek pacjentów doświadczających zaostrzeń zmniejszył się o 20%, przy czym zaostrzenia umiarkowane spadły o 21%, a ciężkie o 23%. Roczne wskaźniki zaostrzeń zostały zredukowane odpowiednio o 16%, 17% i 13% dla wszystkich, umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń. Zmniejszyło się także stosowanie leków ratunkowych o 21%, kortykosteroidów doustnych o 17% i antybiotyków o 18%. Wykorzystanie zasobów opieki zdrowotnej również uległo redukcji – wizyty w podstawowej opiece zdrowotnej spadły o 18%, przyjęcia na izbie przyjęć o 26%, a hospitalizacje o 25%. Szczególnie istotnym ustaleniem była wysoka wytrwałość w leczeniu wynosząca prawie 90%, co jest wyjątkowym wynikiem w rzeczywistej praktyce klinicznej u pacjentów z POChP.

Analizy podgrup wykazały, że korzyści z BGF były widoczne niezależnie od wcześniejszego schematu leczenia – zarówno u pacjentów przechodzących z terapii podwójnej, jak i tych zmieniających z innej terapii trójlekowej. To sugeruje wartość BGF zarówno jako eskalacji leczenia, jak i zmiany terapii u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych. Bezpieczeństwo leczenia było zadowalające, z niską częstością zdarzeń sercowo-naczyniowych wynoszącą 2,8%. Śmiertelność w ciągu roku obserwacji wyniosła 3,8%, przy czym większość zgonów była związana z przyczynami oddechowymi lub sercowo-naczyniowymi, co odzwierciedla naturalny przebieg zaawansowanej POChP w populacji wysokiego ryzyka.

Badanie ORESTES potwierdza skuteczność i bezpieczeństwo terapii trójlekowej BGF w rzeczywistej praktyce klinicznej u pacjentów z zaawansowaną POChP, licznymi chorobami współistniejącymi i wcześniejszym intensywnym leczeniem. Wyniki uzupełniają dane z badań randomizowanych, pokazując, że nawet w złożonej populacji pacjentów możliwe jest osiągnięcie dalszych popraw w kontroli choroby. Wysoka wytrwałość w leczeniu oraz redukcja zaostrzeń i wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej wskazują na istotną wartość kliniczną BGF w codziennej praktyce. Badanie sugeruje również, że wcześniejsze wprowadzenie terapii trójlekowej, przed znaczną progresją choroby, może przynieść dodatkowe korzyści, choć wymaga to potwierdzenia w dalszych badaniach prospektywnych.