Terapia skojarzona w POChP u seniorów – przełomowe wyniki badań klinicznych

Czym jest POChP i jakie wyzwania stawia przed medycyną?

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) stanowi poważne wyzwanie terapeutyczne, szczególnie w populacji osób starszych. Charakteryzuje się przewlekłym stanem zapalnym, który wpływa głównie na miąższ płucny i obwodowe drogi oddechowe, prowadząc do nieodwracalnego i postępującego ograniczenia przepływu powietrza. W konsekwencji może to skutkować rozwojem serca płucnego i niewydolności oddechowej. Patogeneza POChP pozostaje nie w pełni wyjaśniona, a leczenie koncentruje się przede wszystkim na łagodzeniu objawów klinicznych, kontrolowaniu stanu zapalnego oraz ograniczaniu ostrych zaostrzeń choroby.

Bromek tiotropium, powszechnie stosowany w leczeniu POChP, należy do grupy długodziałających antagonistów receptorów cholinergicznych. Jego działanie polega na wpływie na mięśnie gładkie oskrzeli i ciągłym hamowaniu skurczu tchawicy. Jednak ponieważ zapalenie małych dróg oddechowych jest jedną z głównych cech POChP, samo rozszerzenie oskrzeli rzadko bywa wystarczająco skuteczne, co stwarza potrzebę hamowania reakcji zapalnych w drogach oddechowych i łagodzenia obrzęku dróg oddechowych. Kombinacja budezonidu (BUD) i formoterolu (FORM) w stałej dawce, stosowana jako długoterminowe leczenie podtrzymujące POChP, wykazała skuteczność w rozszerzaniu mięśni gładkich oskrzeli, aktywacji cyklazy adenylanowej, rozszerzaniu tchawicy i zmniejszaniu stanu zapalnego.

Ponieważ odpowiedź zapalna odgrywa kluczową rolę w rozwoju i progresji POChP, monitorowanie zmian czynników zapalnych może dokładnie ocenić skuteczność leczenia. Białko C-reaktywne o wysokiej czułości (hs-CRP) jest białkiem ostrej fazy, którego poziom może nieprawidłowo wzrastać podczas infekcji, urazów i stanów zapalnych. Białko grupy wysokiej ruchliwości B1 (HMGB1) jest późnym czynnikiem zapalnym, który może promować ekspresję wielu efektorów zapalnych, uczestnicząc w przebudowie dróg oddechowych i odpowiedzi zapalnej.

Jakie metody zastosowano w badaniu POChP u osób starszych?

Obecne badania wykazały skuteczność tiotropium (TIO) i kombinacji budezonidu z formoterolem (BUD/FORM) w leczeniu POChP. Jednak ocena skuteczności połączonego leczenia TIO+BUD/FORM w określonych podgrupach pacjentów, takich jak osoby starsze, jest kluczowa dla opracowania świadomych praktyk medycznych. Stan fizjologiczny starszych pacjentów z POChP jest złożony, co stwarza specyficzne wyzwania w doborze planów leczenia. “Nasze retrospektywne badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa kombinacji TIO i BUD/FORM u starszych pacjentów z POChP, aby zapewnić bardziej ukierunkowaną i naukową podstawę do klinicznego leczenia tej wrażliwej grupy” – podkreślają autorzy badania.

W retrospektywnym badaniu kohortowym analizowano dokumentację medyczną starszych pacjentów z POChP leczonych w Trzecim Szpitalu Afiliowanym Uniwersytetu Medycyny Chińskiej w Zhejiang w okresie od maja 2023 do sierpnia 2024 roku. Starsi pacjenci z POChP otrzymujący leczenie TIO w połączeniu z BUD/FORM (grupa TIO+BUD/FORM) zostali dopasowani pod względem wieku z kohortą otrzymującą samo leczenie TIO (grupa TIO) w stosunku 1:1. Wszystkie procedury były zgodne ze standardami etycznymi określonymi w Deklaracji Helsińskiej z 1964 r. i jej późniejszych poprawkach. Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Trzeciego Szpitala Afiliowanego Uniwersytetu Medycyny Chińskiej w Zhejiang (nr ZSLL-KY-2022-008-01). Ze względu na retrospektywny charakter badania, komisja etyczna zrezygnowała z wymogu uzyskania indywidualnej świadomej zgody. Dane każdego pacjenta były anonimowe i pozbawione identyfikatorów w celu zachowania poufności.

Do badania włączono pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne POChP, w wieku ≥ 60 lat, nieprzyjmujących glikokortykoidów ani leków rozszerzających oskrzela w ciągu czterech tygodni przed przyjęciem oraz posiadających kompletną dokumentację medyczną. Wykluczono pacjentów z ograniczeniem przepływu powietrza spowodowanym rakiem płuc, aktywną gruźlicą płuc, torbielowatym zwłóknieniem płuc i rozstrzeniem oskrzeli, a także pacjentów z towarzyszącą encefalopatią płucną, krwawieniem z przewodu pokarmowego lub zaburzeniami krzepnięcia.

Badanie obejmowało 114 starszych pacjentów z POChP, których wiek wahał się od 60 do 91 lat, z medianą wieku 73 lata. W kohorcie było 63 mężczyzn, co stanowiło 55,3%. Uczestnicy (n=57) otrzymujący kombinowane leczenie TIO i BUD/FORM zostali dopasowani w stosunku 1:1 z pacjentami, którzy otrzymywali samo TIO. Nie było istotnych różnic w podstawowych cechach klinicznych, takich jak wiek, płeć, czas trwania choroby, wskaźnik masy ciała (BMI), klasyfikacja GOLD, status palenia, spożycie alkoholu i choroby podstawowe między dwiema grupami pacjentów.

Po przyjęciu do szpitala pacjentom podawano rutynowe interwencje, takie jak uzupełnianie płynów, redukcja kaszlu i plwociny, leczenie przeciwzakaźeniowe i tlenoterapia o niskim przepływie. Pacjenci w obu grupach byli leczeni samym TIO lub w połączeniu z BUD/FORM przez 12 tygodni. W grupie TIO pacjenci otrzymywali wziewny proszek TIO (specyfikacja: 18 μg; Jiangsu Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Chiny) przy użyciu urządzenia do inhalacji (HandiAler) do inhalacji raz dziennie w dawce 18 μg/raz. W grupie TIO+BUD/FORM pacjenci otrzymywali BUD/FORM (specyfikacja: 160 μg/4,5 μg/klucz, 60 ssań/fiolka; AstraZeneca, Wielka Brytania) przy użyciu urządzenia do inhalacji HandiAler na podstawie terapii TIO dwa razy dziennie, jedna inhalacja za każdym razem.

Od pacjentów zbierano następujące wskaźniki przed i po 12 tygodniach leczenia: wskaźniki funkcji płuc, w tym natężoną objętość wydechową w ciągu jednej sekundy (FEV1), FEV1/natężoną pojemność życiową (FVC) oraz FEV1 jako procent wartości przewidywanej (FEV1% pred); nasilenie choroby i wytrzymałość wysiłkową ocenianą za pomocą testu oceny POChP (CAT) i 6-minutowego testu marszu (6MWT); poziomy HMGB1 i hs-CRP w surowicy mierzone metodą immunoenzymatyczną; oraz działania niepożądane, w tym zaparcia, zawroty głowy, suchość w ustach i kołatanie serca.

Jakie są efekty terapeutyczne i bezpieczeństwo terapii?

Wyniki badania wykazały, że po 12 tygodniach leczenia poziomy FVC (3,28±0,68 vs. 2,78±0,83), FEV1% (64,2±13,6 vs. 58,5±14,7) i FEV1 (2,46±0,66 vs. 2,08±0,71) w obu grupach wzrosły w porównaniu do stanu przed leczeniem, ale były znacząco wyższe w grupie TIO+BUD/FORM w porównaniu do grupy TIO. Podobnie, wyniki CAT w obu grupach zmniejszyły się, podczas gdy wyniki 6MWT wzrosły, przy czym wynik CAT grupy TIO+BUD/FORM był niższy, a 6MWT dłuższy niż w grupie TIO.

Badanie wykazało również, że poziomy HMGB1 i hs-CRP w surowicy zmniejszyły się w obu grupach po leczeniu, ale były znacznie niższe w grupie TIO+BUD/FORM niż w grupie TIO. “Nasze obserwacje wzmacniają wniosek, że połączenie TIO i BUD/FORM w leczeniu POChP może znacząco zmniejszyć odpowiedź zapalną pacjenta, promować naprawę dróg oddechowych i poprawiać przebieg choroby” – zauważają autorzy badania.

Co istotne, nie zaobserwowano istotnej różnicy między grupami w częstości występowania działań niepożądanych. Zgłoszone działania niepożądane obejmowały dwa przypadki zaparć, dwa przypadki suchości w ustach i jeden przypadek kołatania serca w grupie TIO+BUD/FORM oraz jeden przypadek zawrotów głowy i jeden przypadek suchości w ustach w grupie TIO. Częstość występowania działań niepożądanych wynosiła 8,8% (5/57) w grupie TIO+BUD/FORM i 3,6% (2/57) w grupie TIO, bez istotnej różnicy między dwiema grupami.

Czy wyniki badania wpływają na strategie leczenia POChP?

Czy takie wyniki mogą zmienić podejście do leczenia POChP u osób starszych? Wcześniejsze badania wykazały, że TIO skutecznie rozszerza mięśnie gładkie dróg oddechowych, zwiększa średnicę dróg oddechowych i poprawia funkcję wentylacji płuc, formoterol jako długodziałający agonista receptorów β2 może ciągle rozszerzać oskrzela, a budezonid może łagodzić stan zapalny dróg oddechowych i wydzielanie śluzu oraz zmniejszać czynniki obturacji dróg oddechowych. Połączenie tych środków daje efekt synergistyczny, co skutkuje znaczącą poprawą FVC, FEV1% i FEV1.

Badanie to potwierdza obserwacje Zhao i wsp., które wykazały znaczący efekt terapeutyczny TIO w połączeniu z BUD/FORM u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej POChP. Badanie potwierdza zatem, że terapia trójlekowa działa lepiej w poprawie czynności płuc. Wykazano, że poprawa czynności płuc zmniejsza objawy i zwiększa tolerancję wysiłku u pacjentów z POChP. Podobnie, w tym badaniu wykazano, że w porównaniu z monoterapią TIO, leczenie kombinacją TIO i BUD/FORM skutkowało zmniejszeniem wyników CAT i zwiększeniem 6MWT w kohorcie starszych pacjentów z POChP.

Wcześniejsze doniesienie Welte i wsp. potwierdziło, że połączenie budezonidu/formoterolu i TIO może znacznie poprawić przebieg choroby i stan zdrowia pacjentów z POChP. Badanie to dodatkowo potwierdza, że terapia skojarzona poprawia czynność płuc, łagodzi objawy, takie jak niewydolność oddechowa, i zwiększa zdolność wysiłkową pacjenta, co jest niezbędne dla poprawy zdolności do samoopieki i jakości życia starszych pacjentów.

HMGB1 i hs-CRP są markerami zapalnymi, które odzwierciedlają nasilenie POChP. Pozakomórkowe HMGB1 może wiązać się z odpowiednimi receptorami w nabłonku dróg oddechowych i małych dróg oddechowych, pośrednicząc w wydzielaniu chemokin i komórek zapalnych oraz zaostrzając stan zapalny dróg oddechowych. Badanie to wykazało, że po leczeniu poziomy HMGB1 i hs-CRP w grupie TIO+BUD/FORM zmniejszyły się bardziej znacząco w porównaniu z grupą TIO, co jest zgodne z wynikami Jiang i wsp. Te obserwacje wzmacniają wniosek, że połączenie TIO i BUD/FORM w leczeniu POChP może znacząco zmniejszyć odpowiedź zapalną pacjenta, promować naprawę dróg oddechowych i poprawiać przebieg choroby.

Dowody dotyczące działań niepożądanych leków u starszych pacjentów z POChP poddawanych terapii wielolekowej są nadal skąpe. Leczenie starszych pacjentów z POChP stwarza wyjątkowe wyzwania, takie jak pogarszająca się funkcja fizyczna, osłabiona zdolność metaboliczna i wolniejsze tempo usuwania leków, co może łatwo prowadzić do kumulacji leków i działań niepożądanych. Osoby starsze często mają wiele chorób przewlekłych i historię stosowania leków, co również może zwiększać ryzyko działań niepożądanych.

Jednak badanie to wykazało, że chociaż osoby z ciężką/bardzo ciężką POChP stanowiły większość pacjentów [70,2% (40/57)] w grupie otrzymującej terapię skojarzoną, częstość występowania działań niepożądanych była niższa (8,8%) niż w poprzednim doniesieniu. Taką rozbieżność można wyjaśnić małą wielkością próby w tym badaniu. Potrzebne są szersze badania z większymi kohortami, aby dokładnie ocenić częstość występowania działań niepożądanych związanych z monoterapią TIO i schematami skojarzonymi TIO+BUD/FORM.

Chociaż badania wykazały skuteczność TIO i BUD/FORM w leczeniu POChP, dane skupiające się wyłącznie na pacjentach w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego badanie to ma ważne implikacje kliniczne. Na podstawie wyników tego raportu, dla starszych pacjentów z POChP, preferowany powinien być kombinowany plan leczenia TIO+BUD/FORM, ponieważ może przynieść dodatkowe korzyści. Badanie to dostarcza nowych referencji dla klinicystów, co pomoże zoptymalizować strategie leczenia starszych pacjentów z POChP.

Jak działa terapia skojarzona i jakie korzyści przynosi?

Mechanizm działania terapii skojarzonej zasługuje na szczególną uwagę. Tiotropium jako antagonista receptorów muskarynowych blokuje działanie acetylocholiny na receptory M3 w mięśniach gładkich dróg oddechowych, co prowadzi do rozszerzenia oskrzeli. Formoterol, będący selektywnym agonistą receptorów β2-adrenergicznych, również powoduje rozszerzenie oskrzeli, ale poprzez inny mechanizm – aktywację cyklazy adenylanowej i zwiększenie poziomu wewnątrzkomórkowego cAMP. Budezonid z kolei jest kortykosteroidem, który hamuje proces zapalny poprzez zmniejszenie produkcji cytokin prozapalnych i innych mediatorów zapalenia. Połączenie tych trzech leków o różnych mechanizmach działania zapewnia synergistyczny efekt terapeutyczny, który przewyższa skuteczność monoterapii.

Szczególnie interesujące są wyniki dotyczące markerów zapalnych. HMGB1 jest białkiem jądrowym, które po uwolnieniu do przestrzeni pozakomórkowej działa jako mediator zapalny. W POChP poziomy HMGB1 są podwyższone i korelują z nasileniem choroby. Zdolność terapii skojarzonej do znaczącego obniżenia poziomów HMGB1 i hs-CRP sugeruje, że skutecznie zmniejsza ona stan zapalny w drogach oddechowych, co może mieć kluczowe znaczenie dla długoterminowego rokowania pacjentów.

Poprawa wyników testu 6MWT w grupie otrzymującej terapię skojarzoną jest również istotnym odkryciem. Test ten jest uznanym wskaźnikiem zdolności wysiłkowej, która jest silnie związana z jakością życia i niezależnością funkcjonalną starszych pacjentów. “Poprawa czynności płuc, złagodzenie objawów, takich jak niewydolność oddechowa, i zwiększenie zdolności wysiłkowej pacjenta są niezbędne dla poprawy zdolności do samoopieki i jakości życia starszych pacjentów” – podkreślają autorzy badania.

Jakie praktyczne wnioski płyną z wyników badania?

Jakie są praktyczne implikacje tych wyników dla codziennej praktyki klinicznej? Przede wszystkim sugerują one, że u starszych pacjentów z POChP, zwłaszcza tych z umiarkowaną do ciężkiej postacią choroby, terapia skojarzona TIO+BUD/FORM powinna być preferowanym schematem leczenia. Może to wymagać zmiany aktualnych wytycznych klinicznych, które często zalecają stopniowe zwiększanie intensywności leczenia w miarę progresji choroby.

Czy można wyciągnąć wnioski dotyczące ekonomiki zdrowia na podstawie tych wyników? Chociaż terapia skojarzona może być droższa niż monoterapia, jej większa skuteczność może prowadzić do zmniejszenia liczby zaostrzeń, hospitalizacji i wizyt na oddziale ratunkowym, co ostatecznie może przełożyć się na oszczędności dla systemu opieki zdrowotnej. Potrzebne są jednak formalne analizy ekonomiczne, aby potwierdzić to przypuszczenie.

Ważne jest również uwzględnienie preferencji pacjentów i łatwości stosowania różnych schematów leczenia. Starsi pacjenci mogą mieć trudności z prawidłowym stosowaniem inhalatorów, a konieczność używania wielu urządzeń może zmniejszać przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. W tym kontekście, dostępność kombinacji leków w jednym inhalatorze może być korzystna.

Badanie to otwiera również drogę do przyszłych badań. Interesujące byłoby zbadanie długoterminowych wyników terapii skojarzonej, w tym jej wpływu na progresję choroby, częstość zaostrzeń i śmiertelność. Ponadto, identyfikacja biomarkerów, które mogą przewidzieć odpowiedź na terapię skojarzoną, pomogłaby w personalizacji leczenia.

Warto również zauważyć, że badanie to koncentruje się na konkretnej populacji starszych pacjentów z POChP w określonym kontekście geograficznym i kulturowym. Powtórzenie podobnych badań w innych populacjach pomogłoby ustalić, czy wyniki te można uogólnić na inne grupy pacjentów.

Należy jednak zauważyć ograniczenia badania: jest to jednoośrodkowa analiza retrospektywna z małą próbą. Dodatkowo, nie analizowano długoterminowych danych z obserwacji. Chociaż zaobserwowano poprawę pojemności płuc i zdolności wysiłkowej w grupie TIO+BUD/FORM, wpływ na jakość życia może wymagać dłuższego czasu leczenia. Potrzebne są dodatkowe, wysokiej jakości badania prospektywne, aby zwalidować wyniki tego badania, a zaostrzenia w populacji osób starszych również wymagają dalszych badań.

Podsumowując, w porównaniu z monoterapią TIO, łączenie TIO i BUD/FORM jest skuteczniejsze w leczeniu starszych pacjentów z POChP bez zwiększania działań niepożądanych. Wyniki te mają istotne implikacje kliniczne i mogą wpłynąć na optymalizację strategii leczenia w tej populacji pacjentów.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w Chinach na 114 pacjentach w wieku 60+ z POChP wykazało wyższą skuteczność terapii skojarzonej tiotropium (TIO) z budezonidem i formoterolem (BUD/FORM) w porównaniu z monoterapią TIO. Po 12 tygodniach leczenia zaobserwowano znaczącą poprawę parametrów funkcji płuc (FVC, FEV1, FEV1%), zmniejszenie poziomu markerów zapalnych (HMGB1, hs-CRP) oraz lepsze wyniki w testach CAT i 6MWT w grupie otrzymującej terapię skojarzoną. Co istotne, nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych między grupami (8,8% vs 3,6%). Mechanizm działania terapii skojarzonej opiera się na synergistycznym efekcie trzech substancji o różnych mechanizmach działania: tiotropium blokującego receptory muskarynowe, formoterolu rozszerzającego oskrzela i budezonidu hamującego stan zapalny. Wyniki badania sugerują, że terapia skojarzona TIO+BUD/FORM powinna być preferowanym schematem leczenia u starszych pacjentów z POChP, szczególnie w przypadkach umiarkowanych do ciężkich.