TRF-budesonid – przełom w leczeniu nefropatii IgA

Metodyka badania naukowego

Przedstawiony materiał stanowi kompleksowy przegląd literatury dotyczący zastosowania budesonidu w formie o celowanym uwalnianiu (TRF-budesonide) w leczeniu pierwotnej nefropatii IgA. Autorzy przeprowadzili szczegółową analizę dostępnych badań, obejmującą randomizowane badania kontrolowane, badania kohortowe, badania prospektywne oraz opisy przypadków. Przegląd objął publikacje z baz danych PubMed, MEDLINE i Cochrane Library, z wykorzystaniem słów kluczowych związanych z nefropatią IgA i budesonidem w formie o celowanym uwalnianiu. Analiza obejmowała badania opublikowane do lipca 2024 roku, skupiając się na patogenezie nefropatii IgA oraz skuteczności i bezpieczeństwie stosowania TRF-budesonidu w jej leczeniu.

Kto był badany?

Analiza obejmowała pacjentów z pierwotną nefropatią IgA, zarówno dorosłych jak i dzieci, uczestniczących w różnych badaniach klinicznych. Populacja badana była zróżnicowana pod względem wiekowym, etnicznym oraz stopnia zaawansowania choroby. Szczególną uwagę poświęcono pacjentom z wysokim ryzykiem progresji choroby, definiowanym jako utrzymująca się proteinuria >1 g/dobę pomimo optymalnego leczenia wspierającego. W przeglądzie uwzględniono również populację pediatryczną, choć dane w tej grupie są ograniczone do opisów przypadków. Łącznie analiza objęła dziesięć badań, w tym cztery randomizowane badania kontrolowane, jedno badanie kohortowe, jedno badanie prospektywne oraz cztery opisy przypadków, obejmujące w sumie ponad 1500 pacjentów z nefropatią IgA.

Opis badania

Przegląd koncentruje się na analizie TRF-budesonidu jako nowatorskiego podejścia terapeutycznego w leczeniu nefropatii IgA. Nefropatia IgA jest chorobą charakteryzującą się odkładaniem immunoglobuliny A w mezangium kłębuszków nerkowych, co prowadzi do krwiomoczu, białkomoczu i postępującego upośledzenia funkcji nerek. Do 40% pacjentów może rozwinąć schyłkową niewydolność nerek (ESRD) w ciągu 20-25 lat, wymagając terapii nerkozastępczej. Pochodzenie etniczne wpływa na ryzyko progresji choroby, przy czym Azjaci Wschodni są bardziej podatni niż osoby pochodzenia afrykańskiego.

Autorzy szczegółowo omawiają patogenezę choroby, ze szczególnym uwzględnieniem “hipotezy czterech uderzeń”: (1) podwyższony poziom nieprawidłowo galaktozylowanej IgA1 (Gd-IgA1), (2) wywołanie reakcji autoimmunologicznej i produkcja przeciwciał anty-Gd-IgA1, (3) tworzenie patogennych kompleksów Gd-IgA1-IgG, (4) odkładanie tych kompleksów w nerkach, co aktywuje szlak dopełniacza i prowadzi do uszkodzenia kłębuszków. Podkreślono również rolę osi jelito-nerki oraz znaczenie tkanki limfoidalnej związanej z jelitem (GALT) w patogenezie choroby.

TRF-budesonide (Nefecon/Tarpeyo) to preparat budesonidu o celowanym uwalnianiu, zaprojektowany z wykorzystaniem technologii TARGIT™, która umożliwia uwalnianie substancji czynnej w dystalnej części jelita krętego i proksymalnej części okrężnicy – obszarach bogatych w skupiska tkanki limfoidalnej (płytki Peyera). Mechanizm działania leku polega na miejscowym hamowaniu aktywności limfocytów B w tkance limfoidalnej związanej z jelitem (GALT), co prowadzi do zmniejszenia produkcji nieprawidłowo galaktozylowanej IgA1 (Gd-IgA1) – kluczowego czynnika w patogenezie nefropatii IgA.

Budesonid, jako glikokortykosteroid drugiej generacji, charakteryzuje się niską absorpcją systemową i silnym miejscowym działaniem przeciwzapalnym. Po podaniu doustnym jego biodostępność systemowa jest ograniczona ze względu na efekt pierwszego przejścia, co przyczynia się do zmniejszenia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Okres półtrwania budesonidu (3-4 godziny) jest nieznacznie dłuższy niż innych kortykosteroidów (2-3 godziny), co ułatwia szybkie łagodzenie objawów zapalnych.

Przegląd obejmuje analizę najważniejszych badań klinicznych dotyczących TRF-budesonidu, w tym badań NEFIGAN i NefIgArd, które wykazały skuteczność leku w redukcji białkomoczu i stabilizacji funkcji nerek. Autorzy porównują również TRF-budesonid z innymi metodami leczenia, takimi jak systemowe kortykosteroidy, leki immunosupresyjne (mykofenolan mofetylu, hydroksychlorochina, cyklofosfamid) oraz nowatorski lek Telitacicept – rekombinowane białko fuzyjne, które oddziałuje na czynniki Blys i APRIL wpływające na przeżycie i funkcję limfocytów B.

Wyniki

Analiza wyników badań klinicznych wykazała, że TRF-budesonid skutecznie zmniejsza białkomocz i chroni funkcję nerek u pacjentów z nefropatią IgA. W badaniu NEFIGAN zaobserwowano redukcję stosunku białko/kreatynina w moczu (UPCR) o 27,3% w grupie otrzymującej 16 mg/dobę i o 21,5% w grupie otrzymującej 8 mg/dobę, podczas gdy w grupie placebo nastąpił wzrost o 2,7%.

W badaniu NefIgArd po 9 miesiącach leczenia i kolejnych 9 miesiącach obserwacji stwierdzono utrzymującą się redukcję białkomoczu (-40,9% w porównaniu z placebo). Średnia ważona czasowo różnica eGFR w ciągu dwóch lat wynosiła 5,05 ml/min/1,73 m² (p<0,0001) na korzyść grupy leczonej Nefeconem.

W badaniu przeprowadzonym w Chinach w 2024 roku zaobserwowano jeszcze lepsze wyniki – różnica eGFR wynosiła 9,6 ml/min/1,73 m², a redukcja UPCR osiągnęła 31% po 9 miesiącach i 43% po 24 miesiącach, co sugeruje, że pacjenci chińscy mogą odnosić jeszcze większe korzyści z leczenia TRF-budesonidem.

W retrospektywnym badaniu kohortowym porównującym TRF-budesonid z systemowymi kortykosteroidami, mediana redukcji proteinurii po 24 miesiącach wynosiła 45% w grupie TRF-budesonidu w porównaniu z 11% w grupie kortykosteroidów (p=0,009).

TRF-budesonid wykazał korzystny profil bezpieczeństwa w porównaniu z systemowymi kortykosteroidami. Najczęstsze działania niepożądane obejmowały trądzik, nadciśnienie, obrzęk twarzy i przyrost masy ciała, jednak były one zwykle łagodne i odwracalne. W analizie dysproporcjonalności (DPA) obejmującej 1515 pacjentów z nefropatią IgA zidentyfikowano 5 klas układów narządów (SOCs) i 23 terminy preferowane (PTs) jako pozytywne sygnały. Wśród tych sygnałów, 4 PTs (zmęczenie, złe samopoczucie, problemy z pominięciem dawki produktu i lęk) były nowo zidentyfikowanymi działaniami niepożądanymi. Nie stwierdzono działań niepożądanych związanych ze zgonem, a żaden z PTs nie został sklasyfikowany jako o wysokim priorytecie klinicznym.

Badanie	Dawka TRF-budesonidu	Redukcja białkomoczu	Wpływ na eGFR
Smerud et al. (2011)	8 mg/dobę	40% po 2 miesiącach	Redukcja kreatyniny o 6%
Fellström et al. (2017) – NEFIGAN	16 mg/dobę lub 8 mg/dobę	27,3% (16 mg) i 21,5% (8 mg)	Stabilizacja funkcji nerek
Ismail et al. (2020)	9 mg/dobę przez 12 miesięcy, następnie 3 mg/dobę przez kolejne 12 miesięcy	45% po 24 miesiącach	Stabilizacja funkcji nerek
Lafayette et al. (2023) – NefIgArd	16 mg/dobę	40,9% vs placebo (po 24 miesiącach)	+5,05 ml/min/1,73 m² vs placebo
Obrisca et al. (2023)	9 mg/dobę przez 12 miesięcy, następnie 3 mg/dobę przez kolejne 12 miesięcy	Redukcja z 1,89 g/d do 0,5 g/d po 36 miesiącach	Trend wzrostowy podczas leczenia, powrót do wartości wyjściowych 12 miesięcy po zakończeniu terapii
Zhang et al. (2024) – Chiny	16 mg/dobę	43% po 24 miesiącach	+9,6 ml/min/1,73 m² vs placebo

Wnioski

TRF-budesonid stanowi obiecującą opcję terapeutyczną w leczeniu nefropatii IgA, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem progresji choroby. Jego unikalny mechanizm działania, polegający na miejscowym hamowaniu produkcji nieprawidłowej IgA1 w tkance limfoidalnej jelita, zapewnia skuteczną interwencję w podstawowy mechanizm patogenetyczny choroby, przy jednoczesnym ograniczeniu działań niepożądanych typowych dla systemowej terapii kortykosteroidami.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła TRF-budesonid (Nefecon/Tarpeyo) 15 grudnia 2021 roku jako pierwszy lek celowany specyficznie dla dorosłych pacjentów z pierwotną nefropatią IgA. W 2022 roku Europejska Agencja Leków (EMA) przyznała warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu.

W aktualnym krajobrazie medycznym istnieje konsensus wśród ekspertów, że inhibitory ACE (ACEI) i blokery receptora angiotensyny (ARB) stanowią złoty standard pierwszej linii leczenia nefropatii IgA. TRF-budesonid, jako bardziej ukierunkowany i innowacyjny lek, wykazuje potencjał, aby stać się dodatkową opcją leczenia pierwszej linii, szczególnie dla pacjentów wysokiego ryzyka.

Pomimo obiecujących wyników, stosowanie TRF-budesonidu w praktyce klinicznej nadal napotyka na pewne wyzwania. Liczba pacjentów leczonych tym preparatem jest ograniczona, a dane dotyczące długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa są niepełne. Istnieje potrzeba przeprowadzenia dalszych, rygorystycznie zaprojektowanych badań klinicznych w celu kompleksowej oceny leku, szczególnie w kontekście jego wpływu na twarde punkty końcowe, takie jak rozwój schyłkowej niewydolności nerek.

Możliwość nawrotu po odstawieniu TRF-budesonidu w leczeniu nefropatii IgA nie jest jeszcze w pełni zrozumiała ze względu na ograniczone badania i doświadczenie kliniczne. Prawdopodobieństwo nawrotu zależy od kilku czynników, w tym od aktywności choroby podstawowej, czasu trwania i skuteczności leczenia oraz indywidualnych różnic między pacjentami.

Przyszłe kierunki badań powinny koncentrować się na opracowaniu spersonalizowanych planów leczenia, eksploracji strategii terapii wielokierunkowej oraz ocenie długoterminowego bezpieczeństwa i efektywności kosztowej leków stosowanych w nefropatii IgA. Należy również ocenić skuteczność TRF-budesonidu w różnych grupach etnicznych oraz zbadać strategie łączenia go z innymi lekami, takimi jak mykofenolan mofetylu czy ACEI/ARB. Te wysiłki mają na celu poprawę rokowania i jakości życia pacjentów z tą chorobą.

Podsumowanie

TRF-budesonid (Nefecon/Tarpeyo) jest pierwszym zatwierdzonym lekiem celowanym w leczeniu pierwotnej nefropatii IgA. Wykorzystuje technologię TARGIT™, umożliwiającą uwalnianie substancji czynnej w określonych obszarach jelita, gdzie hamuje produkcję nieprawidłowej IgA1. Kluczowe badania kliniczne, w tym NEFIGAN i NefIgArd, wykazały znaczącą skuteczność leku w redukcji białkomoczu (do 40,9% w porównaniu z placebo) oraz ochronie funkcji nerek. Szczególnie dobre wyniki zaobserwowano w populacji chińskiej, gdzie różnica eGFR wynosiła 9,6 ml/min/1,73 m². Lek charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa w porównaniu z systemowymi kortykosteroidami, a najczęstsze działania niepożądane są łagodne i odwracalne. FDA zatwierdziła TRF-budesonid w 2021 roku, a EMA przyznała warunkowe pozwolenie w 2022 roku, co otworzyło nowe możliwości w leczeniu pacjentów z nefropatią IgA, szczególnie tych z wysokim ryzykiem progresji choroby.

Bibliografia

Qi Fei-fan, Zeng Hui-qin and Zhang Jian-jiang. Targeted-release budesonide: A comprehensive review on its potential in IgA nephropathy. Heliyon 2025, 11(4), 694-695. DOI: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2025.e42729.